– EFFIVIT8

De quelques cas isolés au moment de sa découverte, l?infection par le virus d?immunodéficience humaine (VIH) est devenue une épidémie mondiale, et le VIH le plus étudié et tristement célèbre virus dans l?histoire. On estime qu?à la fin 2008, 35 millions de personnes dans le monde vivent avec le VIH. A partir d?évidences scientifiques solides que les cellules T CD8+ jouent un rôle primordial dans la réponse immunitaire contre le VIH, la communauté scientifique a concentré de nombreux efforts sur le développement de vaccines préventifs et thérapeutiques qui induiraient des réponses lymphocytaires T, dans l?hypothèse que ceci serait suffisant pour conférer des effets protecteurs contre le VIH. Cependant, le développement d?un vaccin efficace reste illusoire, comme le montre le récent échec de l?étude STEP de Merck, qui représentait l?essai clinique la plus ambitieuse pour combattre le VIH jusqu?à présent. La communauté scientifique s?accorde maintenant sur le fait que notre compréhension de l?efficacité des cellules T CD8+ contre les virus chez l?homme est encore très limitée. Sans cette connaissance, les stratégies de développement vaccinal vont restées principalement empiriques, et de nouveaux échecs sont probables. Bien qu?il est clair que l?efficacité de la réponse T CD8+ dépend plus d?aspects qualitatifs que quantitatifs des cellules, la nature exacte des cellules T CD8+ efficaces reste mal connue. L?étude de l?immunité médiée par les cellules T CD8+ est le thème central de ma recherche. Au cours des 10 dernières années, mon travail s?est concentré sur la caractérisation des cellules T CD8+ dans différents contextes, infectieux ou cancéreux. Le programme de recherche que je propose de réaliser est la continuation directe de ce travail et représente la synergie de mon expertise acquise à Oxford, Lausanne et Paris. Le but de ce projet de mieux comprendre les facteurs qui déterminent le développement et la maintenance des réponses T CD8+ efficaces contre le VIH. J?ai récemment montré que les cellules T CD8+ associées à un meilleur control de la réplication du VIH présentent une forte sensitivité pour les antigènes du VIH. Le niveau de sensitivité à l?antigène détermine la force du stimulus reçu par la cellule T lors de l?exposition à une densité d?antigène spécifique donnée. Comme le profil fonctionnel d?une cellule T activée par son antigène dépend du degré de stimulation, l?influence du niveau de sensitivité à l?antigène pourrait aller plus loin que les simples cinétiques d?activation cellulaire. Selon l?hypothèse que la sensitivité pour l?antigène est fondamentale pour l?efficacité de la réponse T CD8+, je propose de retourner vers la recherche fondamentale afin d?explorer en détail les différents aspects de la génération et de la fonction des cellules T CD8+ dans l?infection VIH. Je planifie d?utiliser différents approches basées sur des techniques standards ou novatrices, et sur un accès privilégié à de nombreux échantillons de patients sur le site de l?Hôpital Pitié Salpêtrière à Paris, ou je suis basé. Je propose d?étudier plusieurs points importants pour notre compréhension de la mise en place de réponses T CD8+ efficace. L?étude de ces points est divisée 4 parties : 1. Importance de la fréquence des précurseurs T CD8+ naïfs réactifs d?antigènes du VIH pour l?efficacité de la réponse T CD8+. La fréquence des cellules T CD8+ naïves capables de reconnaître des antigènes du VIH pourrait être directement reliées aux propriétés qualitatives des populations de cellules T CD8+ mémoires, en fournissant un répertoire divers de clonotypes, à partir duquel la sélection de clonotypes de qualité supérieure (c.a.d. avec une forte sensitivité à l?antigène) est plus probable. 2. Importance et dépendance des différents propriétés de l?efficacité T CD8+. Le relation entre les facteurs majeurs de l?efficacité de cellules T CD8+ dans l?infection VIH (restriction HLA, épitope ciblé et sensitivité à l?antigène) et leur influence respective dans l?efficacité anti-virale reste à clarifier. 3. Déterminants de la sensitivité à l?antigène au niveau de l?interaction entre cellule effectrice et cellule cible. Au delà de l?affinité du récepteur de la cellule T (TCR) pour l?antigène, d?autres facteurs liés à la cellule T CD8+ elle même, ou à la cellule cible et à des facteurs viraux, peuvent influer sur la sensitivité à l?antigène et finalement affecter l?efficacité à prévenir le réplication du VIH. 4. Epuisement des ressources immunitaires primaires et maintenance des cellules T CD8+ efficaces. Un renouvellement continu des cellules T spécifiques d?antigène épuisées est nécessaire à la maintenance d?une immunité effective contre des virus persistants. Cependant, le renouvellement des cellules T CD8+ efficaces pourrait être compromis chez les patients infectés par le VIH, due à l?épuisement des ressources immunitaires primaires globales au cours de l?infection.