Régulation de l’assemblage de l’actine et mécano-sensibilité des adhésions focales – ADERACTIN

L?adhésion au substrat joue un rôle majeur au cours de la migration cellulaire. Les protéines des structures d?adhésion connectent la matrice extra-cellulaire au cytosquelette d?actine permettant ainsi au réseau d?actine qui polymérise à l?avant de la cellule de pousser la membrane et aux cables contractiles (fibres de stress) de tracter l?arrière de la cellule. Ce couplage mécanique n?est pas passif mais dynamique et régulé. La transmission de la force au substrat dépend en partie de la dynamique d?assemblage des filaments d?actine liés aux structures d?adhésion. De plus, en réponse à la contraction des fibres de stress, les complexes focaux d?adhésion maturent en structures plus larges appelées adhésion focales. Ce projet a pour but de comprendre deux aspects fondamentaux des adhésions focales: 1, la régulation coordonnée de la dynamique de l?actine qui contrôle la transmission de la force au substrat. 2, les mécanismes moléculaires qui contrôlent la mécano-sensibilité des adhésions focales. Comme système modèle nous choisirons une voie de signalisation majeure qui relie les récepteurs transmembranaires intégrines au cytosquelette d?actine: integrine béta1-taline/alpha-actinine-vinculine-VASP. Le premier objectif sera de comprendre en détail les mécanismes par lesquels ces protéines contrôlent la fixation et la dynamique des filaments d?actine aux sites d?adhésion. Cette première étape sera complétée par des études structurales des complexes formés par les protéines des adhésions focales et des complexes qui miment des filaments d?actine en collaboration avec Louis Renault. Le deuxième objectif sera d?intégrer les connaissances acquises dans un système biomimétique pour comprendre comment ces activités sont coordonnées pour produire une régulation cohérente de la dynamique de l?actine. Le troisième objectif sera de comprendre les bases moléculaires de la mécano-sensibilité des adhésions focales. Pour réaliser ce dernier objectif, nous étudierons les modifications de la composition en protéines et de la dynamique de l?actine dans le système biomimétique sous l?effet d?une force de traction générée par la myosine. Cependant, cette activité est difficile à contrôler et à quantifier. C?est pourquoi nous collaborerons avec un physicien du laboratoire (Guillaume Romet-Lemonne) qui utilisera des pinces optiques pour appliquer des forces sur le système biomimétique. Ainsi nous pourrons mesurer la mécano-sensibilité des protéines des adhésions focales ainsi que la force des liaisons entre ces protéines et l?actine.