– ProCell

Le travail envisagé dans ce projet est interdisciplinaire et original, et se concentre sur la modélisation de l?érythropoïèse (production et régulation des globules rouges) et les voies de signalisation intra-cellulaires associées, et sur l?analyse mathématique des modèles obtenus. La première partie du projet consistera à décrire les réseaux de régulation menant à la mort, la différenciation ou la prolifération de cellules immatures, en prenant en compte les protéines clefs de ces réseaux. Les principaux outils mathématiques utilisés pour atteindre ce but seront les équations différentielles ordinaires, présentant des non-linéarités de type Hill ou Michaelis-Menten. Dans la deuxième partie, nous nous intéresserons à la dynamique des cellules hématopoïétiques impliquées dans l?érythropoïèse, des moins matures aux cellules différenciées, en considérant les principaux facteurs de croissance (Epo, gluco-corticoïdes, etc.) agissant sur le destin cellulaire. Une telle description nécessitera l?utilisation d?équations aux dérivées partielles non-linéaires structurées (en âge, en maturité). Nous étudierons les propriétés asymptotiques (stabilité, bifurcations, solutions oscillantes) d?équations non-locales, aussi bien en temps qu?en la ou les variables d?espace (ici, la maturité cellulaire par exemple). Des systèmes d?EDP structurées seront également analysés, afin de rendre compte des différents niveaux de maturation des cellules étudiées. Dans les deux premières parties, les résultats théoriques et numériques seront confrontés aux données expérimentales afin de valider les modèles. Une troisième partie consistera à coupler les deux modélisations, à travers un système multi-échelle, pour fournir un modèle plus complet d?érythropoïèse permettant d?étudier les différentes boucles de régulation, leurs influences sur le devenir des cellules et sur d?éventuels dysfonctionnements (anémies, sur-production de cellules, etc.). En particulier, nous concentrerons notre travail sur l?érythroleucémie, un cancer du sang caractérisé par une prolifération rapide de cellules immatures, de la lignée des globules rouges principalement. Nous chercherons dans les boucles de régulation cellulaire les causes de cette maladie, grâce au modèle que nous aurons obtenu. Enfin, la dernière partie du projet sera consacrée au développement de modèles pour les autres lignées hématopoïétiques, en capitalisant sur le savoir faire développé lors de notre modélisation de l?érythropoïèse. L?objectif à plus long terme est d?aboutir à une modélisation complète, incorporant les différents lignages de l?hématopoïèse. Les aspects biologiques abordés dans ce projet auront une portée importante pour les biologistes et les médecins. Un des objectifs est de proposer un outil prédictif permettant d?apporter des explications au devenir cellulaire lors de l?érythropoïèse, de mieux comprendre les contrôles intra-cellulaires déterminés par de nombreux facteurs de croissance. Les leucémies représentent toujours le deuxième type de cancer en France, et nous proposons de concentrer notre attention sur les origines et, éventuellement, le traitement d?un type particulier de leucémie aiguë, l?érythroleucémie. D?un point de vue mathématique, ce projet contribuera au développement de nouvelles méthodes d?analyse pour les problèmes multi-échelles, à la théorie des équations aux dérivées partielles non-linéaires structurées et non-locales, par l?étude de leur stabilité et de l?existence de bifurcations. En particulier, la détermination de conditions nécessaire et suffisante pour l?existence d?une bifurcation de Hopf pour les équations ordinaires à retard distribué sera privilégiée. L?équipe est constituée majoritairement de jeunes chercheurs mathématiciens, recrutés récemment par l?UMR 5208 Institut Camille Jordan, possédant une expérience de travail interdisciplinaire importante avec des biologistes et des médecins, et les compétences en équations aux dérivées partielles nécessaires à la réalisation du projet, leurs travaux antérieurs et actuels portant sur la modélisation de problèmes biologiques. Deux membres de l?équipe sont biologistes, spécialistes de la lignée des globules rouges et de la différenciation cellulaire. De plus, tous les membres de l?équipe sont réunis sur un même campus universitaire (Université Lyon 1) où de nombreux travaux interdisciplinaires sont menés, favorisant la réussite de ce projet.