– HAINANOLIDE

L'hainanolide, ou harringtonolide, a été réisolé dans notre unité à partir de Cephalotaxus harringtonii var. drupacea. Il s'agit d'un composé précédemment isolé en 1978 qui a été l'objet de quelques essais biologiques montrant des activités cytotoxique et phytotoxique. Dans notre laboratoire, des études phytochimiques sur cet arbre ont par ailleurs conduit à isoler à côté de ce norditerpène des alcaloïdes du type céphalotaxine. Les tests biologiques nous ont permis de mesurer précisemment la cytotoxicité sur cellules cancéreuses KB (nasopharynx) à une CI50 = 43 nM, ce qui est mieux que l'alcaloïde harringtonine du même arbre (71 nM), la camptothécine (150 nM) ou le 5-fluorouracil (470 nM). L'IC50 sur cellules cancéreuses HT29 (colon) est de 130 nM et environ 400 nM sur cellules murines 3T3EF (cancéreuses) et 3T3 (saines). Ce dernier test fait croire à une non sélectivité de l'hainanolide, au moins sur cellules fibroblastiques. De plus, nous avons mesuré une activité antifongique contre Candida tropicalis. L'hainanolide est un norditerpène (19 C) asymétrique caractérisé par une architecture compacte en cage. Il appartient à une petite famille de produits naturels représentée par 5 produits jusqu'à présent. Il possède 4 carbocycles fusionnés et 2 ponts oxygénés transannulaires (éther et lactone). Un des carbocycles est de type tropone. Sa bromation en position 2 qui conduit à une perte de la cytotoxicité, nous a permis de déterminer sa configuration absolue par diffraction des rayons X. Les activités biologiques puissantes combinées à une structure atypique nous ont conduit à une programme de synthèse totale démarré il y a 4 ans. Pour l'instant, une seule synthèse racémique a été décrite par Mander. Nous proposons de réaliser la synthèse totale asymétrique de l'hainanolide à partir du pool chiral. Nous avons déjà montré que le D-glucose fournit un produit de départ approprié vers la synthèse de l'énantiomère naturel, et un état avancé de notre synthèse a été atteint, notamment grâce au travail d'un étudiant en thèse (2004-2007) sous la direction du coordinateur. Le projet présenté vise à améliorer et raccourcir notre stratégie afin de terminer la synthèse au cours des 3 prochaines années. Les étapes clés impliquent une réaction de Diels-Alder intramoléculaire et stéréosélective pour faire le cycle C central porteur de l'asymétrie, une métathèse d'ényne en vue de la dernière étape de cycloaddition vers la tropone, une époxydation stéréosélective suivie d'une cyclisation en cascade pour former en une étape les ponts éther et lactone, et une cycloaddition de type soit [4+2+1] soit [4+2] d'un diényne vers le cycle tropone de l'hainanolide.