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Désaromatisation et Fonctionnalisation de Nitroaromatiques via la Chimie des Nitronates – ARONITRO

Valorisation des nitroarènes : vers des fonctionnalisations innovantes

Ré-évaluation du potentiel synthétique des nitroarènes afin d’accéder à des composés aminés polysubstitués de haute valeur ajoutée.

Développer une chimie originale permettant de valoriser les nitroarènes

Ce programme a pour but de ré-évaluer le potentiel synthétique des nitroarènes en chimie organique. Nous proposions de développer des nouvelles réactions de désaromatisation, via des cycloadditions, en mettant en jeu des réactifs (diènes, alcènes, dipôles) riches en électrons, afin d’accéder, de façon simple et efficace à des composés aminés polysubstitués possédant des centres tétrasubstitués en jonction des cycles formés. Les structures complexes ainsi formées, difficiles à synthétiser par d’autres méthodes, possèdent de nombreux points communs avec des composés biologiquement actifs, ou des ligands pour la catalyse. <br />Dans certains cas, les réactions proposées conduisent à la formation de nitronates intermédiaires que nous nous proposions d’isoler, de façon à évaluer leur réactivité et proposer des fonctionnalisations différentes de ces espèces.<br />Parallèlement à ce travail de méthodologie de synthèse, nous proposions de développer une version stéréosélective des réactions mises en oeuvre. <br />

Le projet déposé se découpe en trois parties :
Partie 1 : Etude de la réactivité des nitroarènes – Désaromatisation des nitroarènes
Le projet propose d'étudier la réactivité des nitroarènes, et en particulier des nitrobenzènes, en réalisant des réactions de cycloadditions désaromatisantes sous haute pression.
Partie 2 : Chimie des nitronates
Nous proposons, dans cette partie, d'étudier la réactivité de nitronates cycliques, obtenus par cycloaddition [4+2] à partir de nitroarènes réagissant comme hétérodiènes.
Partie 3 : Etude d'une version stéréosélective
L’utilisation d’organocatalyseurs chiraux est envisagée dans ce cadre.

Partie 1 : Etude de la réactivité des nitroarènes – Désaromatisation des nitroarènes
Plusieurs résultats intéressants ont été obtenus :
- Les réactions de cycloadditions tandem [4+2]/[3+2] proposées ont pu être réalisées, sous activation hyperbare, à partir de dérivés du dinitrobenzène ;
- Des réactions de cycloaddition [3+2] désaromatisantes ont pu être développées à partir de dérivés du nitrobenzène, de la dinitropyridine ou de benzènes tétracarboxylés en présence d’ylures d’azométhine non stabilisés;
- Un nouveau type de réactivité des énamines avec les dérivés nitroarèniques tels que le dinitrobenzène, conduisant à la formation de polycycles aminés, a été observé et exemplifié.
Partie 2 : Chimie des nitronates
Quelles que soient les conditions opératoires, les essais visant à isoler les nitronates intermédiaires se sont révélés infructueux, du fait de leur instabilité, dans les conditions de leur formation. En revanche, l'étude de la réactivité du nitroindole avec les énamines a conduit à la formation d'un composé issu d'une réaction ène. La fonctionnalisation de ce dernier, après protection sous forme d'acétal stable, a été étudiée.
Partie 3 : Etude d'une version stéréosélective
Des organocatalyseurs commes des thiourées, sulfonamides et squaramides chiraux ont été synthétisés. Les meilleurs résultats ont conduit à un excès énantiomérique encourageant de 30%. Certains catalyseurs se sont en outre révélés efficaces dans une réaction de cyclisation énantiosélective, étudiée par Michael de Paolis.

Les résultats obtenus montrent que les réactions qui ont permis de désaromatiser ou fonctionnaliser efficacement les nitroarènes impliquent des réactions de cycloadditions très polaires. De façon complémentaire, il serait donc intéressant de s’intéresser à présent à des réactions d‘additions nucléophiles désaromatisantes, qui conduisent souvent, dans la bibliographie, à des mélanges et procédés peu efficaces. Sur la base des résultats obtenus dans le cadre de cette étude, nous pouvons à présent envisager réaliser ces nouvelles réactions de façon très efficace.
Les composés de structures très originales obtenues dans le cadre de ce projet devront également être testés biologiquement.

Un premier article, publié dans Chem. Eur. J. début 2013, décrit la réactivité de nitroarènes variés dans des cycloadditions [3+2] impliquant un ylure d’azométhine comme dipôle.
Un deuxième article, publié dans J. Org. Chem. en milieu d’année, s’intéresse aux mécanismes impliqués dans les cycloadditions tandem [4+2]/[3+2].
Plusieurs articles, relatant notamment la réactivité des nitroarènes en présence d’énamines ou l’étude de versions organocatalysées de ces transformations sont en préparation.

L?objectif de ce projet consiste à ré-évaluer les potentialités synthétiques des composés aromatiques nitrés. En effet, ces composés sont des produits de gros tonnages faciles d?accès, classiquement obtenus par des réactions de nitration électrophile aromatique, dont l?utilité synthétique s?est principalement illustrée dans des réactions de réduction en amines aromatiques. Notre but est de développer une nouvelle chimie des nitroarènes afin d?élargir le panel de transformations réalisables à partir de ces composés et d?accéder rapidement et efficacement à des composés aminés de haute valeur ajoutée. Nous proposons pour cela de développer de nouvelles réactions permettant la désaromatisation de nitrobenzènes, via des réactions de cycloadditions [4+2]. Dans ce processus à demande électronique inverse, nous espérons voir le dérivé aromatique nitré se comporter comme hétérodiène électroappauvri (C=C-N=O), mettant en jeu une des doubles liaisons aromatiques C=C, et réagir avec un alcène enrichi électroniquement. Notre expérience dans le domaine des cycloadditions désaromatisantes sera un atout précieux pour relever ce défi. Cette cycloaddition [4+2] désaromatisante conduira ainsi à un nitronate cyclique neutre, qui pourrait ensuite être lui-même fonctionnalisé. Explorer la chimie des nitronates représente le deuxième point de notre étude. La structure des nitronates permet d?envisager un comportement à la fois dipolaire, électrophile et nucléophile et offre donc l?introduction d?une large gamme de fonctionnalisations envisageables. Quelques exemples illustrant les caractères dipolaire et électrophile des nitronates sont décrits dans la bibliographie. En ce qui concerne la réactivité en tant que nucléophile, si les exemples illustrant la réactivité des anions nitronates, obtenus par déprotonation de nitroalcanes, sont nombreux (réaction de Henry, addition de Michael), l?équivalent sur les nitronates neutres n?est pas décrit dans la bibliographie. L?activation de la nucléophilie de ces espèces s?avèrera sans doute nécessaire dans ce cas. Les travaux récemment développés par inversion de polarité des nitrones en présence de diiodure de samarium pourraient alors être déterminants. Une version énantiosélective de cette séquence sera envisagée par l?utilisation de catalyseurs acides (Lewis, Bronsted) chiraux ou d?organocatalyseurs. Cette approche parait particulièrement attractive puisqu?aucun exemple de réaction d?hétérocycloaddition énantiosélective impliquant un nitroalcène comme hétérodiène n?est connu à l?heure actuelle. Le développement d?une approche diastéréosélective, par utilisation d?éthers d?énol chiraux, est également envisagée. Après coupure réductrice des liaisons N-O, les composés aminés que nous nous proposons de synthétiser par cette méthodologie possèdent tous un centre quaternaire en alpha de l?atome d?azote, ce centre provenant initialement du carbone aromatique substitué par le groupe nitro. Ces motifs structuraux sont difficiles d?accès par d?autres méthodes de synthèse. En particulier, l?activation directe d?une liaison Csp3-H en alpha d?un atome d?azote a été décrire mais reste limitée à l?heure actuelle. La méthodologie que nous proposons présente donc l?avantage de transformer, en deux ou trois étapes seulement, des composés de départ communs et faciles d?accès en composés aminés polycycliques désaromatisés et possédant un centre quaternaire en jonction de cycle. Les analogies structurales des composés-cibles de cette étude avec de nombreux alcaloïdes en font des candidats potentiels pour des tests d?activité biologique. De plus, la structure diaminée rigide des plateformes que nous nous proposons de synthétiser les rend attractives pour la conception et la préparation de nouveaux catalyseurs en synthèse asymétrique.

Coordinateur du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

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Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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