Génétique de la rigidité artérielle et approches fonctionnelles – GRAF

L'analyse génétique comporte deux parties : 1/ une analyse GWA sur la vitesse de l'onde de pouls (VOP) sur une population de 1366 sujets ; 2/ une autre stratégie sera de cibler les variants rares à effets forts par une analyse pangénomique focalisée sur les exomes sur une autre cohorte de 4600 sujets. L'étude post-génomique a pour objectif de lier les résultats de GWA à des fonctions cellulaires précises au niveau de la paroi artérielle. Trois étapes successives sont programmées : 1) étudier les conséquences fonctionnelles des SNP sur le niveau d'expression des ARN et la structure protéique, 2) examiner les phénotypes intermédiaires sur cellules musculaires lisses et endothéliales et 3) mesurer des paramètres mécaniques en préparations cellulaires, dans des modèles animaux lorsqu'ils sont disponibles, ou sur des segments artériels in vitro. Les gènes étudiés en priorité seront ceux pour lesquels il sera possible d'obtenir plus facilement des mesures directes de rigidité de type VOP.

Les données de l'étude GWA sur la cohorte de 1366 sujets âgés et hypertendus a permis d'identifier 6 gènes liés à la rigidité artérielle mais qui n'atteignent pas le seuil de significativité. Pour la deuxième étude génétique, l'extraction d'ADN a été réalisée et le séquençage des exomes est en cours.
Dans les études fonctionnelles, le gène de l'intégrine alphavbeta3 a été idientifié comme un gène de réponse à la contrainte mécanique. Le facteur de transcription de réponse au sérum (SRF) du muscle lisse contrôle le tonus musculaire et l'élasticité de la paroi artérielle.

Le résultat de la première étude génétique (GWA) et les nouveaux développements en termes d'analyse pangénomique nous ont conduit à modifier notre stratégie pour proposer un séquençage à haut débit sur une grande population. Nous utiliserons une puce particulière dans laquelle sont inclus tous les variants rares codants et identifiés dans 3 populations différentes. Cette technique permettra de tester l'association de variants rares avec plusieurs paramètres de rigidité artérielle.

1. Mao et al. Cardiovasc Res. 2012. Régulation du gène d'alphavbeta3 par les contraintes pulsatiles
2. Engelen et al. Eur Heart J. 2012 Nov 27. Valeurs de référence de l'épaisseur intima-média
3. Galmiche et al. Circ Res. 2013 Feb 20. Rôle des facteurs de transcription dans la rigidité artérielle

La rigidité artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Les mécanismes cellulaires et moléculaires ne sont pas connus. La vitesse de l'onde de pouls (VOP) est une mesure directe non-invasive de la rigidité artérielle. Une étude de Framingham a montré que la rigidité artérielle et la pression artérielle présentaient bien une héritabilité significative mais qui correspondait à des loci distincts, ce qui suggérait l'implication de gènes différents dans ces deux phénotypes de pression et de rigidité. Des études ont montré sur le plan génétique que plusieurs gènes étaient associés à la rigidité. Des données récentes existent avec une première étude pangénomique sur la VOP mais aucune des associations décrites jusqu'à présent n'atteint le niveau de significativité et nécessitent donc des études de confirmation. L'objectif principal est une étude pangénomique sur la VOP suivie d'études fonctionnelles sur les variants génétiques au niveau cellulaire.