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– PROMOTOS

Résumé de soumission

L'implantation de cellules souches mésenchymateuses (CSM) génétiquement modifiées pour la régénération osseuse a été récemment envisagée. Peu d'études ont pu démontrer un effet positif sur l'ostéogénèse chez l'animal ostéopénique par l'injection systémique de telles cellules, principalement à cause du faible pouvoir migratoire et de la faible implantation des CSMs dans la moelle osseuse. Afin de remédier à cet problème, Dr Su a récemment introduit le gène CXCR4 dans des MSCs murines par infection adenovirale, et démontré que ce gène améliore l'implantation médullaire des CSMs dans un modèle de souris ostéoporotiques. Il est en outre nécessaire d'optmiser le potentiel ostéogénique des CSMs pour améliorer la régénération osseuse. Dans ce contexte, l'implantation de CSMs surexprimant Runx2, le facteur de transcription ostéoblastique principal, ou FGFR2,qui favorise l'ostéogénèse, pourrait promouvoir la différenciation ostéogénique des CSMs implantées in vivo. Runx2 et FGFR2 sont négativement régulés par une dégradation par le protéasome, qui est une voie de régulation importante de ces 2 molécules. En se basant sur leur expertise complémentaire dans le domaine des CSMs et de leur régulation par Runx2, FGFR2 et Cbl, les deux laboratoires souhaitent développer de nouvelles stratégies pour promouvoir la différenciation de CSMs humaines en vue de la régénération osseuse. Nous proposons un projet commun de 3 ans. Au cours de la première année, nous chercherons à réduire l'expression de Cbl, l'ubiquitin ligase responsable de la dégradation de FGFR2, dans les CSMs murines (C3H10T1/2, C2C12) et humaines (Wharton?s jelly-derived MSCs) via infection adénovirale afin de déterminer l'effet positif potentiel sur la différenciation ostéogénique. On déterminera également si la co-infection de Runx2 dans ces CSMs facilite la différenciation ostéogénique. Au cours de la seconde année, on déterminera la capacité de transactivation et la stabilité de plusieurs mutants Runx2 dont les sites potentiels d'ubiquitination seront modifiés. On déterminera également si Cbl régule Runx2, tout comme d'autres ubiquitine ligases (Smurf1, WWP1, CHIP). Au cours de la troisième année, on testera l'effet de l'implantation de CSMs sur-exprimant CXCR4 et dans lesquelles l'expression de Cbl (ou d'autres ligases) sera diminuée, chez la souris ovariectomisée ou traitée par glucocorticoïdes. On déterminera les effets de ces cellules sur la densité et la résistance osseuse dans ces modèles d'ostéoporose. L'ensemble des résultats devraient donner de nouvelles informations sur le rôle de Runx2 et de FGFR2 sur la différenciation ostéoblastique des CSMs, sur le contôle de ces molécules par Cbl et sur la faisabilité d'utiliser des CSMs manipulées pour augmenter l'ostéogénèse dans des modèles d'ostéoporose. Les échanges d'informations entre les deux laboratoires des DrsYeu Su et Pierre Marie, l'envoi d'étudiants et de post-doctorants, l'échange des méthodes utilisées permettraont d'établir une collaboration étroite et prolongée dans le domaine du traitement des pertes osseuses.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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