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Stratégies pour le diagnostic, le pronostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde fondées sur l'utilisation de peptides dérivés de la fibrine. – FIPESTRA

Résumé de soumission

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique évoluant progressivement vers une destruction articulaire. Avec 0.5 à 1 % de la population mondiale atteinte, il s?agit de la maladie auto-immune la plus commune et du rhumatisme inflammatoire le plus fréquent. Des traitements agressifs, instaurés au tout début de la maladie, limitent la destruction articulaire et le handicap qui en résulte. Toutefois, du fait de la toxicité potentielle et du coût des nouveaux traitements disponibles, il devient essentiel de pouvoir poser précocement un diagnostic de certitude et de disposer de critères permettant d?identifier les patients ayant un pronostic défavorable. Parmi les auto-anticorps associés à la PR, on distingue les IgG spécifiquement dirigés contre les protéines désiminées (« citrullinées »; ACPA). Au cours de la dernière décennie, leur détection dans le sérum des patients est devenue un élément essentiel du suivi de la maladie. En effet, la détection des ACPA présente une très haute valeur pour le diagnostic de la PR : ils sont présent chez près de 80% des patients et ce de manière très spécifique. En outre, ils sont détectables aux stades les plus précoces de la maladie. Par ailleurs, de nombreux arguments indiquent que la réponse immune contre les protéines citrullinées joue un rôle dans la physiopathologie de la PR. Aussi, du fait de leur très probable contribution dans l?inflammation synoviale, les cellules B autoréactives responsables de la production des ACPA constituent des cibles thérapeutiques très pertinentes. Toutefois, tandis que le traitement par des anticorps anti-CD20 en vue de l?élimination de la plupart des cellules B a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la PR, il n?y a, à ce jour, aucune thérapeutique dirigée spécifiquement contre les lymphocytes B d?une spécificité donnée. Des formes citrullinées des chaines ? et ? de la fibrine correspondent aux cibles majeures des ACPA dans le tissu synovial des patients atteints de PR. Récemment, il a été démontré que l?immunoréactivité des ACPA vis-à-vis de la fibrine est dirigée principalement contre des épitopes immunodominants portés par 2 peptides de 15 aa, ?36-50 et ?60-74, situés dans le domaine globulaire central de la molécule et portant respectivement 2 et 3 résidus citrulline. Ces peptides sont conjointement capables d?inhiber la réactivité d?un mélange polyclonal d?ACPA vis à vis du fibrinogène désiminé. L?analyse fine de la réactivité des ACPA sur ces peptides, grâce à l?utilisation de peptides chevauchants courts (7aa) recouvrant la totalité de la séquence de ?36-50 et ?60-74, a permis d?identifier 3 épitopes minimaux (5mer) majeurs, et indépendants nommés épitopes « ? », « ?? » et « ? ». Les peptides porteurs de ces épitopes constituent d?excellents ligands parfaitement définis pour les ACPA, permettant des investigations nouvelles et originales, pouvant conduire à des applications diagnostiques et thérapeutiques. Le but de ce projet est de développer, à partir de peptides porteurs de ces épitopes, plusieurs outils qui pourront être utilisés pour établir un diagnostic précis et précoce, pour évaluer le pronostic de la maladie ou qui seront capables d?induire l?inhibition spécifique des lymphocytes B de spécificité ACPA. Ces outils vont donc constituer des outils adaptés au développement de nouvelles stratégies immunorégulatrices pour le traitement de la PR.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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