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– FOLDAPSULES

Encapsulation par des brins moléculaires repliés en hélice

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Conception de séquences d’amide aromatiques possédant des cavités pour la reconnaissance moléculaire

Ce projet proposait d’explorer une nouvelle approche, inspirée des systèmes biologiques, pour la conception et la synthèse de récepteurs artificiels à partir de molécules organiques. Ces récepteurs, construits à partir de brins moléculaires repliés en hélice, entourent complètement (encapsulent) la molécule invitée. Chaque brin est constitué de plusieurs maillons qui contribuent à la forme de l’hélice repliée, à la taille de la cavité induite en son coeur et aux propriétés de reconnaissance moléculaire qui en résultent. L’hélice capture et relargue la molécule encapsulée en solution par le biais d’une déformation temporaire. Ce projet revient à créer de nouveaux codes artificiels entre les séquences primaires des maillons du brin, les structures repliées en trois dimensions, et les propriétés de reconnaissance moléculaire des capsules. A moyen terme ces nouvelles capsules pourraient être utiles comme détecteurs d’analytes ou pour le relargage contrôlé de substances actives. A plus long terme, le projet pose les bases de la conception d’objets moléculaires artificiels d’une taille et d’une complexité comparable à celle des enzymes, pouvant servir par exemple dans le domaine de la catalyse.

Un plan de travail a été mis en place incluant : (i) la préparation préalable d’une gamme d’unités élémentaires hétérocycliques ayant des propriétés spécifiques, sorte de boite à outil pour constituer les séquences des brins moléculaires; (ii) le développement de méthodes permettant la synthèse chimique par étape et la purification de brins ayant 10 à 20 unités arrangées dans un ordre prédéfini ; (iii) l’étude de la structure tridimensionnelle des brins repliés en hélice avec une précision extrême, en particulier par des méthodes de diffraction des rayons X ; (iv) l’étude des propriétés de reconnaissance moléculaire des hélices, notamment leur affinité et leur sélectivité vis-à-vis de différentes molécules organiques invitées ; (v) l’établissement des relations entre la structure des hélices et leurs propriétés de reconnaissance moléculaire permettant d’anticiper la conception de nouvelles capsules par modélisation sur ordinateur. Toutes ces méthodes permettent d’atteindre une grande variété de capsules avec des formes prévisibles. L’élaboration d’une capsule spécifique d’une molécule cible donnée est un processus qui requiert plusieurs itérations par améliorations successives d’une première génération de foldamère.

Le projet a conduit à une avancée essentielle, à savoir la validation définitive du concept des capsules repliées en hélice. Un nombre important de ces structures ont été préparées et caractérisées. Un progrès majeur a été accompli avec l’encapsulation sélective de monosaccharides (fructose, glucose, mannose, galactose…). Des avancées importantes mais plus circonscrites sont également à souligner comme le développement de méthodes de synthèse des monomères dont certaines ont conduit à un brevet ou la découverte inattendue de la première structure organique artificielle en triple hélice.

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La production scientifique reflète l’excellent déroulement du projet dans sa dimension collaborative et comprend notamment deux brevets et douze publications acceptées dont six dans les journaux parmi les plus prestigieux dans le domaine de la chimie (J. Am. Chem. Soc. et Angew. Chem. Int. Ed.), ainsi que de nombreuses conférences (plus de vingt-cinq). De surcroît, les résultats les plus importants concernant la reconnaissance des sucres sont encore à paraître.

Ce projet propose d?explorer une approche nouvelle, inspirée des systèmes biologiques, de la conception et de la synthèse de récepteurs artificiels pour des molécules organiques polaires et chirales. Ces récepteurs sont construits à partir d?oligomères repliés en hélice qui entourent complètement la molécule invitée (c?est-à-dire qui l?encapsulent) et peuvent la larguer de façon contrôlée dans des solvants protiques ou aprotiques. Ce projet émane de plusieurs observations : (i) Les récepteurs naturels reposent sur les conformations repliées, auto-organisées des protéines ou des peptides; (ii) Les récepteurs artificiels sont généralement basés sur des structures moléculaires ou supramoléculaires polycycliques qui n?exploitent pas l?immense modularité de brins oligomériques moléculaires dans lesquels chaque monomère peut être modifié afin d?ajuster les propriétés de la structure finale; (iii) de nombreux oligomères synthétiques repliés (foldamères) ont été décrits pendant la dernière décennie et offrent une large palette de motifs pour la conception de récepteurs synthétiques basés sur des architectures non naturelles. Le projet propose de dépasser l?état de l?art à la fois dans le domaine des foldamères et dans la conception de récepteurs synthétiques à travers l?utilisation et la combinaison des propriétés de deux familles de foldamères : les oligoamides aromatiques, et les oligo-aza-aromatiques. Ces oligomères forment des motifs repliés compatibles entre eux. Ils adoptent des conformations hélicoïdales exceptionnellement stables et prévisibles possédant une cavité de taille modulable dans laquelle des molécules invitées peuvent être encapsulées. Le concept original sur lequel s?appuie le projet repose sur une hélice dont le diamètre est réduit aux extrémités et large au centre, ce qui résulte en une cavité munie de propriétés de reconnaissance moléculaires spécifiques. Chaque monomère de la séquence amène ses propres particularités : taille de la cavité, stabilité de l?hélice, fonctions de reconnaissance. Les molécules invitées cibles sont chirales et polaires, notamment des mono- ou di-saccharides. Ce choix est motivé par la grande importance biologique de ces composés (des récepteurs pour saccharides pourraient être des outils biochimiques très utiles), par le fait qu?il est facile de mettre en place des fonctions polaires dans ces capsules et que ce sont des objets intrinsèquement chiraux, et par le fait que les partenaires impliqués possèdent déjà une expertise reconnue pour ces cibles. Ce projet revient à créer de nouveaux codes artificiels entre les séquences primaires linéaires des séquences aromatiques, les structures repliées en trois dimensions, et les propriétés de reconnaissance moléculaires. A moyen terme le projet pourrait aboutir à des récepteurs utilisables comme détecteurs d?analytes ou pour le largage contrôlée de substances actives. A long terme, le projet fait un pas vers des foldamères possédant des structures aussi grandes et des fonctions aussi efficaces que des enzymes. Les deux partenaires réunis pour atteindre ces objectifs sont experts dans les domaines des foldamères amides aromatiques (partenaire 1), en méthodologie de synthèse et en particulier de la synthèse d?oligomères aza-aromatiques (partenaire 2), en analyse cristallographique de grandes structures (partenaire 1), en chimie des saccharides (partenaire 2) et en reconnaissance moléculaire des saccharides (partenaire 2), ainsi qu?en réactions électrochimiques des composés aromatiques immédiatement utiles pour les processus de largage contrôlé des molécules invitées (partenaire 2).

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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