Encéphalite herpétique: un nouveau groupe de déficits immunitaires héréditaires spécifiques du système nerveux central – HSEPID

L'Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1) est un virus commun qui cause généralement une maladie muco-cutanée bénigne. Cependant, la primo-infection par le HSV-1 chez l'enfant peut causer une maladie mortelle, l'encéphalite herpétique (EH). Etonamment, la maladie est strictement cérébrale. Il était incompris pourquoi seulement un petit pourcentage des enfants infectés par le HSV-1 developpaient une EH. Nous avons récemment montré que l'EH pouvait resulter, au moins chez certains enfants, d'un nouveau déficit immunitaire héréditaire associé à une prédisposition mendélienne et spécifique à l'infection par le HSV-1 dans le système nerveux central (SNC). Nous avons découvert que certains enfants avaient un déficit autosomique récessif de UNC-93B et d'autres un déficit autosomique dominant de TLR3. La physiopathologie implique un défaut de production d'interferon (IFN)-a/b après stimulation by les ARNdb produits par le virus dans le SNC, causant une réplication virale et une mort cellulaire massives Ces observations ont démontré que l'EH pouvait résulter de déficits immunitaires héréditaires mendéliens spécifiques du SNC. Le principal objectif de notre étude est d'identifier de nouveaux gènes humains conférant une prédisposition mendélienne à l'EH. Pour atteindre ce but, nous poursuivons la collection d'une grande cohorte française constituée d'enfants ayant présenté une EH. A ce jour, plus de 90 patients ainsi que leurs familles ont été inclus dans l'étude. Parmi ces patients, quatre ont un défaut génétique identifié (2 sur UNC93B et 2 sur TLR3). L'exploration des autres patients suivra une stratégie gène candidat et une stratégie génome entier. Dans la stratégie gène candidat, nous allons étudier la voie de signalisation TLR3-IFN chez les patients dont les cellules ne répondent pas aux agonistes de TLR3. Dans la stratégie génome entier, nous chercherons à identifier les gènes morbides par homozygosity mapping dans les familles consanguines (plus d'une dizaine ont déjà été incluses dans l'étude). Nous avons déjà obtenu des résultats préliminaires qui démontrent qu'il y a aux moins deux autres gènes morbides, HSE3 et HSE4, dont au moins un est impliqué dans la voie TLR3-IFN. Ce projet devrait élucider les bases moléculaires de la physiopathologie de l'EH, une maladie rare mais grave de l'enfance. D'un point de vue biologique, ces découvertes définiront de façon nouvelle et unique les mécanismes immunitaires intimes et spécifiques du SNC qui sont impliqués vis-à-vis du HSV-1 in natura. D'un point de vue clinique, ces découvertes offriront aux patients un diagnostic moléculaire et aux familles un conseil génétique, permettant ainsi de développer des nouvelles approches immuno-modulatrices, préventives et curatives, chez les patients.