JCJC - Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs

conception et Synthèse d'inhibiteurs sélectifs des KInases PIm – SKIPI

Résumé de soumission

Les kinases Pim (Pim-1, 2 et 3) font partie d'une famille de sérine/thréonine kinases qui joue un rôle fondamental dans des processus biologiques liés à la pathologie cancéreuse, dont en particulier la résistance à l'apoptose, l'altération de la progression du cycle cellulaire et la régulation de la transcription. Les kinases Pim ne font l'objet d'un intérêt particulier que depuis une période récente mais il est maintenant établi que ces kinases sont des cibles pertinentes pour la conception et l'obtention de nouveaux agents antitumoraux. Peu d'inhibiteurs des kinases Pim sont décrits dans la littérature et à notre connaissance, trois seulement ont été décrits comme étant sélectifs de la Pim-1 : la quercétagétine, un flavonoïde d'activité modérée et deux complexes organométalliques du ruthénium de forte activité inhibitrice. La sphère de coordination du ruthénium, qui correspond à un centre de chiralité, se place dans la poche du ribose du site ATP des kinases Pim-1 ou GSK-3alpha. En effet, les complexes S sont décrits comme des inhibiteurs sélectifs de la kinase Pim-1. Leurs énantiomères R, par contre, inhibent sélectivement la kinase GSK-3alpha, et ce avec de très bonnes activités inhibitrices. Les exemples de ces complexes du ruthénium montrent que la sélectivité d'un inhibiteur de kinases peut dépendre de la partie se fixant dans la poche du ribose. Ainsi, de manière à optimiser à la fois l'affinité et la sélectivité enzymatique, notre projet a pour objectif de concevoir et synthétiser de nouveaux composés inhibiteurs des kinases Pim regroupant les caractéristiques structurales suivantes : - Une partie hétérocyclique aromatique mimant l'adénine de l'ATP (approche commune à tous les inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP). - Des substituants adaptés et judicieusement placés pour une bonne sélectivité. - Une partie permettant d'ancrer le ligand dans la poche du ribose du site ATP de l'enzyme. Ce projet représente donc un travail de synthèse organique, qui emploiera toutes les méthodes nécessaires à la préparation et à la caractérisation des molécules cibles. La modélisation moléculaire sera par ailleurs un atout majeur pour définir les meilleurs inhibiteurs des kinases Pim.

Coordination du projet

Fabrice ANIZON (Université)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 186 492 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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