GENOPAT - Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes

ERRalpha: une nouvelle cible pour la mise au point de traitements anti-ostoéporotiques – ErrOs

Résumé de soumission

La réduction du taux d'œstrogènes circulant à la ménopause conduit à une augmentation de l'activité ostééoclastique. Les femmes ménopausées présentent donc une résorption osseuse plus élevée conduisant à l'ostéoporose, une pathologie largement répandue caractérisée par un risque accrue de fracture. La plupart des traitements anti-ostéoporotiques visent à restaurer le taux initial d'œstrogènes circulant et/ou à réduire l'activité ostéoclastique. Ces traitements ne sont pas tous appropriés pour tous les types d'ostéoporose et des études épidémiologiques ont suggérés que le remplacement hormonal pourrait être associé à une élévation du risque de cancer du sein. Ces résultats (bien que contestés) montrent la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques évitant ces inconvénients. Sur la base de résultats obtenus par les partenaires 1 et 2, nous proposons que le récepteur orphelin ERRα pourrait être une telle cible. Valider cette hypothèse est le but de ce projet. Nos résultats obtenus montrent que les femelles ERRαKO présentent une masse osseuse accrue au cours du vieillissement (par rapport aux souris sauvages) et résistent à la perte osseuse induite par l'absence d'œstrogènes. De plus, la différentiation et l'activité des ostéoblastes sont accrues en absence de ERRα. Les travaux du partenaire 1 montrent que l'inactivation de ERRα diminue la prolifération des cellules cancéreuses. Inhiber ERRa devrait donc acroitre la formation osseuse, (donc réduire l'ostéoporose) sans toutefois augmenter le risque de cancer. Proposer ERRα comme une cible négative dans les cas d'ostéoporose requiert toutefois de répondre préalablement à trois questions. Premièrement, les ostéoblastes sont-ils la cible primaire de ERRa dans l'os (en d'autres termes, cibler ERRα augmentera-t-il la formation osseuse)? Pour répondre à cette question, nous analyserons le phénotype osseux (y compris les capacités de différentiation cellulaires ex vivo) de souris chez lesquelles ERRα a été conditionnellement délété dans les ostéoblastes ou les ostéoclastes. Deuxièmement, pourquoi l'absence de ERRα n'affecte-t-elle que les femelles (en d'autres termes, quelle est l'influence des hormones sexuelles sur l'absence de ERRα)? Nous répondrons à cette question en féminisant des souris ERRαKO mâles (et en masculinisant des souris femelles) et en analysant leur phénotype osseux. La différentiation de cellules ERRαKO sera également analysée ex vivo en présence ou absence d'hormones. Troisièmement, peut-on extrapoler à l'humain les résultats obtenus chez la souris (en d'autres termes le ciblage de ERRα chez l'Homme sera-t-il efficace et si oui, peut-on le réaliser de manière pharmacologique)? Pour répondre à cette question, nous analyserons les capacités de différentiation d'ostéoblastes et ostéoclastes humains en primo-culture en absence de ERRα (utilisation de siRNA) ou au cours de son inactivation (obtenue à l'aide d'un agoniste inverse publié). L'absence de ERRα conduit à une densité osseuse plus forte chez les souris femelles vieillisantes, à une résistance à la perte osseuse induite par l'absence d'œstrogènes, et à des activités ostéoblastiques plus élevées. Nous apporterons la réponse à trois questions. 1) Les ostéoblastes sont-ils la cible cellulaire primaire de ERRα. 2) Quelle est la contribution de ERRα à la perte osseuse induite par l'absence d'œstrogènes. 3) Peut-on manipuler ERRα pharmacologiquement pour augmenter l'activité ostéoblastique chez l'humain. En d'autres termes, nous pourrons à la fin du projet proposer ERRα comme une nouvelle cible contre l'ostéoporose, cible qui ne comporterait pas d'effet indésirable sur les cancers. Nous contacterons au cours du projet des industries pharmaceutiques qui pourraient être intéressées par notre concept, et pourraient identifier et valider des inhibiteurs de ERRα. Nous pourrons également prendre part aux travaux de val

Coordination du projet

Jean Marc VANACKER (Université)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 480 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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