EMERGENCE-BIO - Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation

Synthèse et tests de nouveaux antibactériens : optimisation structurale – NAA

Résumé de soumission

Depuis l'utilisation des agents antimicrobiens en thérapie pour combattre les maladies infectieuses, les bactéries ont développé de nombreux mécanismes de défense leur conférant une résistance aux drogues actuellement utilisées.
La résistance antimicrobienne a augmenté d'une façon alarmante et représente actuellement un challenge énorme dans le domaine de la santé. Certains experts considèrent même que la résistance antimicrobienne est telle que la science risque de retourner à un age pré-antibiotique. Pour résoudre ce problème thérapeutique mondial, une des possibilités majeures est de découvrir des nouvelles molécules actives innovantes qui ne présentent aucune résistance actuellement.
Cependant, la plupart des Sociétés Pharmaceutiques ont limité ou ont même arrêté leurs recherches dans le domaine des antibiotiques. La principale raison est principalement d'ordre financier.
Ce problème peut être (partiellement) résolu par l'implication des laboratoires académiques et des Sociétés de Biotechnologiques dans le développement de nouveaux antibiotiques.
Au cours du criblage de la chimiothèque du Département de Chimie Moléculaire (DCM, UMR 5250 CNRS-UJF, Grenoble) sur plusieurs cibles biologiques, nous avons découvert des composés indoliques possédant des propriétés antibiotiques. Ces composés ont en commun le motif 1-(3'-indolyl)-1-aminoethane.
Nous avons trouvé que ces molécules présentent soit une activité antibactérienne spécifique vis-à-vis de la souche sensible Staphylococcus aureus soit une activité inhibitrice de la pompe d'efflux multi drogues NorA chez la souche résistante de la même espèce dans laquelle cette pompe d'efflux est surexprimée.
Le but de ce projet est d'augmenter l'activité de ces composés par le développement de nouvelles générations d'analogues par l'optimisation des caractéristiques pharmacologiques des composés indoliques actifs décrits dans nos brevets.
Le plan du projet est composé de cinq tâches :
La première consiste en la synthèse de nouveaux analogues des composés indoliques précédemment décrits ainsi que d'autres analogues selon les résultats obtenus au cours d'études SAR.
La seconde tâche a pour but de déterminer l'activité antibiotique ou l'activité inhibitrice de la pompe d'efflux NorA de tous les composés préparés sur les souches de S. aureus sélectionnées ou pompes d'efflux.
La troisième tâche consiste en la détermination des propriétés cytotoxiques de tous les composés actifs tout au long du projet.
Dans la troisième tâche, les mécanismes d'action des composés les plus actifs seront étudiés et devraient conduire à des éléments permettant la modification des structures chimiques des candidats permettant d'accroître leur efficacité.
Finalement, la cinquième tâche du projet concerne l'évaluation de l'activité antibactérienne et de l'activité inhibitrice des composés vis-à-vis des pompes Le but de ce projet est d'optimiser les caractéristiques pharmacologiques des molécules décrites dans nos brevets pour améliorer l'activité des molécules tandis que la cytotoxicité est maintenue la plus basse possible. Notre objectif final est d'identifier une ou plusieurs molécule(s) leadedr(s) qui peut (peuvent) être proposée(s) pour un développement ultérieur par une compagnie pharmaceutique.

Coordination du projet

Jean Noel DENIS (Université)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS - DR ILE-DE-FRANCE SECTEUR EST

Aide de l'ANR 320 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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