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Vers la preuve d'efficacité chez l'homme de la thérapie matricielle basée sur les RGTA ® pour traiter la parodontitie. – Glycoregenperodont

Résumé de soumission

La parodontite affecte près de 80% de la population mondiale. Cette maladie détruit progressivement les tissus gingivaux et mandibulaires jusqu'à la perte des dents,mais augmente aussi les risques de pathologies inflammatoires chroniques notamment cardiovasculaires, respiratoires et peut-être nerveuses. Elle représente un coût considérable pour la société. Aucun des traitements actuels, qu'ils soient chirurgicaux, antibactériens ou anti-inflammatoire ne permet une réversion de la destruction tissulaire.
Or les équipes 1, 2 et 4 ont déjà mis en évidence in vivo dans un modèle préclinique, qu'un produit, issue d'une technologie nommée RGTA® de thérapie matricielle, le RGTA® OTR4120, était capable d'induire une réversion quasi complète de cette pathologie. Ainsi, 4 lots de 15 cobayes soumis à un régime hyper glucidique et tous ayant développé une parodontite sévère, ont été ensuite traités sur 6 semaines avec 4 doses différentes et hebdomadaires d'OTR4120 tout en gardant le même régime alimentaire. A la dose optimale, la parodontite avait quasi totalement régressée tant sur le plan de la reconstruction des tissus gingivaux, ligamentaires qu'osseux. Ainsi, (1) ces travaux documentés par deux publications, (2) le développement en cours de OTR4120 dans des essais cliniques cutanés, (3) le potentiel thérapeutique de cet agent (4) l'expertise de l'équipe 2 à mener cette étude clinique et (5) son intérêt pour notre technologie, nous conduisent à déposer cette demande.// La technologie de thérapie matricielle par le RGTA est le fruit de 15 années de recherches du laboratoire CRRET (ici équipe 4) alors dirigé par Denis Barritault (ici équipe 1) jusqu'en 2003. Les RGTA (pour ReGeneraTing Agents) sont des biopolymères synthétisés comme mimétiques fonctionnels de héparanes sulfates et conçus pour les remplacer après leur dégradation qui a lieu lors de lésions de la matrice extracellulaire. Ceux-ci vont permettre de restaurer et protéger le microenvironnement matriciel initial et réguler la biodisponibilité des facteurs de croissance et cytokine endogènes. La démonstration d'efficacité de ces agents est largement documentée in vivo et a fait l'objet d'une soixantaine de publications réalisées au travers un réseau international d'une douzaine de laboratoires et autant de modèles expérimentaux sur 9 espèces animales. A notre connaissance, nous n'avons pas de groupes développant des produits similaires et les approches concurrentes restent celles des biomatériaux dentaires implantables comme support seul ou associé à des facteurs de croissance ou à leur gène afin de favoriser leur colonisation par les cellules proximales ou pluripotentes. L'idée de restaurer et de préserver le microenvironnement matriciel pour favoriser la réparation et régénération tissulaire avec nos produits RGTA parait des plus innovantes.//Ce projet est l'aboutissement logique d'une longue collaboration d'abord académique entre les équipes 1,3 et 4, concrétisée, par un développement industriel réalisé par l'équipe 1 et un essai clinique phase I et IIa réalisé par l'équipe 2.
La société OTR3 dirigée par Denis Barritault, co-inventeur de la technologie des RGTA, a pour mission le développement de ces agents thérapeutiques. Au travers de cette étude, OTR3 espère obtenir la démonstration d'une efficacité thérapeutique du RGTA OTR4120 dans le traitement de la parodontite. L'équipe 2 a une expertise internationalement reconnue sur cette pathologie et a déjà réalisé des études comparables au CIC de la faculté dentaire de l'université Louis Pasteur.
En approfondissant la compréhension des mécanismes d'action des RGTA sur la régulation des expressions des glycosaminoglycanes endogènes, les équipes 3 et 4 vont apporter des éléments fondamentaux qui renforceront également la qualité de l'argumentaire préclinique.//- La première étape est de trouver la formulation de l'OTR4120 la mieux adaptée pour une administration directe dans les poches parodontales des malades. Plusieurs solutions existent déjà, la meilleure étant à choisir selon un cahier des charges détaillé dans cette demande. Les étapes de production, de stabilité etc sont déjà maîtrisées.
- Les études pharmacologiques et toxicologiques sont réglementaires et ne présentent pas de problèmes prévisibles. Seules les quantifications de l'OTR4120 dans les tissus seront difficiles car les doses actives pour obtenir un effet thérapeutique sont très faibles. Les livrables sont donc raisonnables et correspondent au deuxième jalon.
Une rencontre avec l'EMEA est prévue pour bénéficier de recommandation avant le lancement de ces études.
- L'obtention d'une autorisation d'essai clinique devant l'EMEA et auprès du comité d'ethique de l'hopital universitaire sera le troisième jalon clé.
- Les livrables de l'essai clinique sur 10 patients devraient révéler tout le potentiel du RGTA OTR4120 dans le traitement des parodontites . Ce quatrième jalon sera franchi lorsque les analyses des résultats mettront en évidence que les critères d'efficacité ont été atteints.

Ces études cliniques seront complétées par les études du mécanisme d'action mis en jeu par OTR4120 au niveau des tissus parodontaux pour induire une régénération tissulaire.

Le dernier jalon sera l'autorisation de poursuivre vers des phases cliniques plus avancées.

//OTR3 bénéficie de l'ensemble des droits d'exploitation de la technologie des RGTA. Pour le domaine de la parodontite, la protection est assurée au travers de 4 séries de brevets. Le premier de 1994 décrit la conception d'agents mimant les activités protectrices des facteurs de croissance « heparin binding » pour traiter les lésions des tissues buccaux. Le deuxième brevet décrit les structures de ces agents, notamment de l'OTR4120 et de ses effets dans le traitement des parodonties.
Le troisième brevet décrit un procédé de sulfatation préservant l'intégrité des chaînes oligosaccharidiques. Enfin le 4ième revendique des effets antalgiques du même agent dans les parodontites. Ce dernier brevet est revendiqué dans le monde entier.

Coordination du projet

Denis BARRITAULT (PME (petite et moyenne entreprise))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 448 060 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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