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Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
RIB - Recherche et innovation en biotechnologie

Traitement par un interféron-alpha kinoide du Lupus Erytémateux Dissiminé et corrélation avec le rôle central de l'interféron-alpha dans l'avancée de la maladie. – TWINKLE

Résumé de soumission

L'objectif de TWINKLE est de corréler le rôle central de l'interféron-alpha (IFN-a) dans le Lupus Erythémateux Disséminé (LED) avec la preuve de concept de l'efficacité et de la sécurité d'une immunisation active anti IFN-a réalisé via un vaccin thérapeutique IFN-a kinoïde. Ce vaccin induit une réponse anticorps polyclonale contre l'IFN-a surproduit et suspecté d'être impliqué dans l'étiologie du LED. TWINKLE aidera à élucider les processus physiopathologiques qui conduisent, chez les patients lupiques, à une production anormale d interféron par les DC. Des études de pharmacologie permettront de caractériser dans des modèles animaux la sécurité et l'immunogénicité du kinoide IFN-a seul ou en combinaison avec des immunosuppresseurs. La sécurité du kinoïde sera démontrée dans des primates qui présentent de fortes homologies de séquence avec l'IFN-a humain. Ces études confirmeront la nature transitoire de la réponse anticorps polyclonale induite par le kinoïde ainsi que l'absence de réponse cellulaire T. Les études de développement pharmaceutique permettront de construire un arsenal analytique pour réaliser un contrôle qualité du vaccin kinoïde, permettant d'optimiser les processus et la formulation dans l'objectif d'assurer une meilleure stabilité du kinoide et son passage à grande échelle. TWINKLE sera mené par des laboratoires académiques (INSERM, IPLB), le département d'études biologiques du CEA et des sociétés privées (SPI-BIO, NEOVACS), travaillant en étroite collaboration//L'hypothèse du role physiopathologique de l'IFNa dans le processus du LED a été émise sur les bases d'observations cliniques - de forts titres d'IFNa dans le sérum étaient liés à une progression de la maladie, des manifestations de LED étaient observées chez des patients traités avec de l'IFN - et a été récemment confirmé par la découverte d'une signature IFN. Les études menées dans TWINKLE représenteront une avancée scientifique majeure dans la compréhension des processus auto-immuns induits par l'IFNa dans le LED. Des publications scientifiques décisives sont anticipées. Il y a par ailleurs un grand besoin de thérapies plus efficaces et ciblées contre le LED : aucun des traitements ne peut affecter l'évolution de la maladie (comme par ex. les immunosuppresseurs, les corticostéroïdes). Le kinoide IFN représente la seule approche d'immunisation active contre l'IFNa dans le traitement du LED. La technologie kinoïde offre des avantages compétitifs significatifs en comparaison avec les anticorps (Ac) monoclonaux : une efficacité améliorée ; un faible risque d'apparition d'Ac neutralisants anti-idiotypiques pouvant induire une résistance au traitement ; un excellent profil de sécurité et une diminution significative dans la fréquence d'administration, rendant le traitement plus simple et augmentant la compliance. Le kinoïde IFN est un traitement innovant qui est bien positionné pour entrer sur le marché en 2012.//TWINKLE sera conduit par deux entreprises, NEOVACS et SPI-BIO, deux laboratoires académiques (INSERM U764 et U841), une école d'ingénieurs (IPLB) et le département d¿études biologiques du CEA.
NEOVACS est une entreprise pionnière dans les vaccins thérapeutiques de l'auto-immunité, de l'inflammation et de l'oncologie. La collaboration avec l'unité INSERM U764 est basée sur leurs compétences sur le modèle lupus. L'INSERM U841, spécialisée dans auto l'immunité travaillera sur le rôle de l'IFN-alpha dans le lupus. La collaboration avec SPI-BIO, une entreprise spécialisée dans les services de « drug-development » et labellisé par le pole de compétitivité MEDICEN, sera l'occasion de mettre en place un développement industriel dans le domaine de la formulation et le travail d'immunogénicité chez les macaques. Le partenariat noué avec le CEA et l'IPLB est centré autour du développement, la validation et la qualification de nouvelles méthodes de caractérisation de molécules complexes.
//Pour assurer un management efficace, TWINKLE est divisé en 5 WP.
Le WP0 qui regroupe les activités de management, de dissémination et d¿exploitation des résultats aura comme principaux livrables: la signature de l'accord de consortium, la réalisation de rapports d'activité et des coûts associés. L'objectif est d'assurer une promotion de TWINKLE et d'en disséminer les résultats à travers des publications et des conférences.
Le WP1 regroupe les études physiopathologiques. Il permettra de déterminer pourquoi, comment et à quels stades des processus immunitaires, la production d'IFN-alpha par les cellules dendritiques (DC) entrave le système immunitaire des patients lupiques. Les principaux livrables attendus sont : la détermination du rôle des DC et de l'IFNa sur l¿apoptose des cellules T (D1.1), sur l'activation des cellules B et la production de cytokines (D1.2), sur l'induction et l'activation des cellules NK (D1.3). La caractérisation des sous-types d'IFN et d'autres facteurs impliqués dans l'induction et la maintenance du lupus sera enfin étudié (D1.4).
Le WP2 regroupe les études pharmacologiques. L'objectif principal est de caractériser le kinoïde interféron seul ou en combinaison avec une chimiothérapie dans des modèles animaux du lupus (D2.1 & D2.2). Ce WP2 permettra de déterminer la nature de la réponse immune dans une approche autologue utilisant des souris transgéniques (D2.3 & D2.4). Un jalon a été identifié dans le cas ou l'immunisation avec le kinoide ne suivrait pas le même schéma que le schéma d'immunisation avec le traitement standard. Un plan de contingence a été défini et consistera à redéfinir la dose et le schéma des traitements.
Le WP3 regroupe les études de sécurité et d'immunogénicité. Les objectifs de ces études pré-clinique sont de confirmer la sécurité et l'immunogénicité du kinoide IFNa dans une espèce relevante dans l'objectif de réaliser à terme un essai clinique. Les principaux livrables attendus sont : la démonstration que le kinoide ne bloque pas le rôle physiologique de l'IFN contre les virus (D3.1), la réalisation dans un modèle primate d'immunisations du kinoide à différentes doses (D3.2) et la détermination de la dose initiale (D3.3). Ce WP3 permettra de constituer un dossier de soumission aux agences réglementaires pour l'initiation d'un essai clinique (D3.4). Un jalon a été identifié au niveau de cette dernière étape. Le plan de contingence associé sera de démonter aux autorités sanitaires le rationnel de l'absence de modèle.
Le WP4 regroupe le développement pharmaceutique. Les objectifs sont de développer les outils analytiques relevants pour permettre le développement et la caractérisation du kinoide (D4.1), d'optimiser le candidat vaccin avant son transfert vers un CMO par des études stabilité, de reproductibilité et d'augmentation d¿échelle (D4.2, D4.3 & D4.4). L'étude de formulations alternatives pour contrôler l'émulsion kinoide-adjuvant est prévue (D4.4 & D4.5).
//NEOVACS possède un large portefeuille de PI couvrant les Kinoïdes avec 16 familles de brevet, dont 13 accordés. Le brevet pionnier « Kinoïde » (WO 92/22577) couvre le concept d¿une thérapie kinoïde anti-cytokine et est a été accordé aux USA (US 6,093,405; US 6,455,045), en Europe (EP 591281) et au Canada sans opposition, ce qui confère au concept et à la technologie globale une forte protection de la PI. La famille des « hétérocomplexes » (WO 04/024189) protége spécifiquement les produits, les processus de préparation, les compositions et les vaccins correspondants aux kinoïdes IFN, TNF et VEGF actuellement développés par NEOVACS et étendent la protection jusqu¿à 2023. Une récente étude de liberté d¿utilisation sur l¿IFNa kinoïde n¿a pas permis de détecter un brevet susceptible d¿affecter l¿exploitation du kinoïde. La nouvelle PI résultant de TWINKLE sera comprise, par ex. concernant le produit IFNa kinoide, les processus et leurs usages.

Coordinateur du projet

Thierry VILLETTE (Divers privé)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR PARIS XI - ADR 15
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR PARIS VII - ADR 12
INSTITUT POLYTECHNIQUE LASALLE BEAUVAIS
CEA MARCOULE

Aide de l'ANR 1 174 496 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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