Flash Info
Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
RIB - Recherche et innovation en biotechnologie

ETUDE PILOTE DE THERAPIE GENIQUE DE L¿ADENOCARCINOME PANCREATIQUE LOCALEMENT AVANCE PAR INJECTION INTRATUMORALE DE COMPLEXES JetPEI/ADN A ACTIVITE ANTITUMORALE ET SENSIBILISANTE AU GEMZAR® – THERGAP

Résumé de soumission

Ce projet a pour objectif principal de tester la faisabilité, la tolérance et la toxicité d'une injection intratumorale guidée sous écho-endoscopie de complexes PEI-ADN codant deux gènes à activité antitumorale et sensibilisante au Gemzar®. Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'efficacité du transfert intratumoral et l'expression des transgènes dans les tumeurs, et la diffusion et l'expression systémique des transgènes. Sera également apprécié l'effet antitumoral et sensibilisant au Gemzar® des transgènes par la mesure du volume tumoral avant et après le protocole. La possibilité qu'une réduction de la masse tumorale permette une résection chirurgicale sera également envisagée. Les patients seront porteurs d'un adénocarcinome pancréatique prouvé histologiquement ou porteurs d'une masse intra-pancréatique associée à au moins une métastase dont l'origine pancréatique aura été prouvée histologiquement (patients non opérables - stade IV).
L'ADN injecté code deux gènes différents : le gène sst2 dont les propriétés anti-tumorales et sensibilisantes au Gemzar® ont été extensivement documentées par le partenaire 2, et le gène artificiel dck::umk inventé par le partenaire 3 et qui permet la conversion de la gemcitabine en métabolites stables et cytotoxiques.
Une méthode de transfert in vivo non virale a été adoptée afin de limiter la survenue d'effets secondaires indésirables (ex : intégration dans le génome des patients ou réaction de type pancréatite).
//Les caractères innovants de ce projet de recherche sont multiples. La méthode non invasive de transfert intratumoral en est un exemple (injection guidée sous écho-endoscopie, le service de gastro-entérologie du CHU de Toulouse étant centre référent pour cette technique). Les deux transgènes, ont été développés pour leurs propriétés antitumorales et sensibilisantes au Gemzar® par les partenaires du projet. C'est une preuve de concept très avancée qui permet aux partenaires de proposer un transfert vers la clinique. Egalement, l'utilisation d'un vecteur non viral est très innovante dans la mesure où le PEI n'a jamais été utilisé pour transférer un gène dans les tumeurs pancréatiques. Enfin, la production, la lyophilisation et l'embouteillage en dose unique de complexes PEI/ADN grade pré-GMP (et bientôt GMP) a été réalisée pour la première fois en France par l'un des partenaires. Cela représente une innovation technique considérable et un avantage concurrentiel remarquable, puisque la société Cayla prouve qu'elle est capable de produire de l'ADN et des complexes PEI-ADN en conditions pré-GMP (et bientôt GMP), une activité qu'elle souhaite développer.
Ce projet est également très innovant sur la plan scientifique puisque le traitement des patients par la gemcitabine n'a que peu (ou pas d'effet) thérapeutique et nous proposons un moyen de la rendre plus efficace. La Gemcitabine est le traitement de première ligne pour l'adénocarcinome pancréatique non opérable.
//Les compétences des trois partenaires sont parfaitement complémentaires et sont indispensables à la réalisation du projet clinique.
Tout d'abord sur la faisabilité du projet. Le partenaire 1 détient les autorisations pour traiter les patients. Le partenaire 2 possède et maîtrise tous les moyens permettant de poursuivre les essais pré-cliniques de stabilité et de toxicité (animalerie en particulier) et à pouvoir réaliser les tests d'expression et de diffusion des transgènes (plate-forme de biologie moléculaire). Enfin, le partenaire 3 est capable de produire des lots thérapeutiques en conditions pré-GMP et GMP.
Sur le plan scientifique, l'idée d'un rôle anti-oncogénique du récepteur sst2 a germée à partir de constatations faites sur des échantillons de patients issus des services du partenaire 1, puis développées et confirmées dans les laboratoires du partenaire 2. L'idée des propriétés thérapeutiques du gènes dck::umk émane quant à elle du partenaire 3.//Les principales étapes de ce projet de recherche sont :
- La réalisation des derniers tests pré-cliniques (en cours)
- La validation finale des analyses pré-cliniques par l'AFSSAPS
- La validation du procédé de fabrication du lot thérapeutique en conditions GMP par l'AFSSAPS
- La production du lot thérapeutique
- L'inclusion et le traitement des patients
- En parallèle, les test de stabilité du lot de complexes PEI-ADN GMP embouteillés à dose unique
- Les examens cliniques et biologiques attestant de la faisabilité, de la tolérance et de la toxicité ou non du protocole
- Les analyses moléculaires permettant d'évaluer l'expression et la diffusion des transgènes
- L'évaluation de l'effet thérapeutique
- L'analyse et la publication des résultats.
//- Le Gemzar® ne sera plus sous la protection d'un brevet en 2010. En conséquence, la combinaison Gemzar® / complexes PEI-ADN offre la possibilité à Eli-Lilly d'étendre la durée d'utilisation de leur produit (ou d'avoir accès à des génériques).
- Le PEI ne sera plus sous la protection d'un brevet en 2015 mais son utilisation peut-être facilement licenciée puisqu'il n'est pour l'instant pas exploité en clinique.
- La combinaison des deux gènes thérapeutiques sst2 et dck::umk fera l'objet d'un co-brevet cette année (Cayla et INSERM) et couvrira une période de 20 ans.
- Comme il s'agit d'un projet clinique de phase I, les données relatives aux objectifs primaires et secondaires de l¿essai appartiennent au promoteur, c¿est-à-dire au CHU de Toulouse.

Coordinateur du projet

Louis BUSCAIL (CTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE TOULOUSE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE TOULOUSE
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin

Aide de l'ANR 460 379 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter