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Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
RIB - Recherche et innovation en biotechnologie

Potentiel thérapeutique de cellules d'origine musculaire dans la réparation osseuse – MYOCELLOS

Résumé de soumission

Le traitement de référence des défauts de guérison de fracture ou lors de résection osseuse est la greffe autologue. Néanmoins, les quantités d'os autologue utilisables sont limitées, le recueil est douloureux et entraîne des risques d'infection non négligeables. Ainsi, des alternatives techniques sont évaluées, comme par exemple l'utilisation des cellules souches mésenchymateuses.
Le but de ce projet est d'évaluer le potentiel ostéogénique des cellules d¿origine musculaire produites par la technologie de MYOSIX.
Le WP1 caractérisera les différentes sous populations de cellules contenues dans la biopsie musculaire. Le WP2 évaluera le potentiel ostéogénique de ces sous populations et définira les conditions optimales de différenciation ostéogénique, pour les deux meilleures. Le WP3 produira les deux sous populations cellulaires choisies dans des conditions GLP pour les expériences chez l'animal. Le WP4 définira d'abord la meilleure combinaison cellules/matrice par des expériences chez la souris. Il évaluera ensuite la pertinence fonctionnelle de la combinaison retenue dans le modèle de gros animal le plus approprié (brebis) des grands défauts osseux.
Les résultats attendus sont l'identification d'une sous population cellulaire avec des propriétés ostéogéniques isolée de biopsie musculaire et la réalisation d'études précliniques in vivo chez le petit et le gros animal, exigées pour toute demande future d'essai clinique dans la réparation osseuse.
//Le muscle est une des sources potentielles de cellules souches mésenchymateuse (CSM) autre que la moelle osseuse
Ainsi, certaines populations isolées à partir du procédé breveté de culture de cellules myogéniques de MYOSIX présentent des propriétés de différenciation de type CSM
Les biomatériaux, utilisés seuls, montrent des résultats inférieurs à l'autogreffe et sont efficaces uniquement dans les petits défauts. Une matrice de phosphate de calcium biphasique sera utilisée pour sa plus grande ostéoconduction, sa meilleure réponse aux CSM administrées que l'hydroxyapatite et sa plus faible résorption que le corail
Les preuves de concepts dans les grands défauts osseux (en charge) devant être réalisées chez le gros animal, nous avons choisi le modèle brebis et la nouvelle technique chirurgicale associée en 2007
De multiples études ont été rapportées chez le rongeur, mais moins de 10 chez le gros animal et seulement 2 essais cliniques dans cette indication. Ceux-ci présentent des conclusions limitées par l'absence de groupe contrôle et le faible nombre de patients
Trouver des cellules à potentiel ostéogénique in vivo plus important, par exemple les progéniteurs ostéoblastiques dérivés du muscle, permettrait de disposer du produit attendu depuis plusieurs années en chirurgie réparatrice du squelette
Parmi les quelques sociétés ayant des programmes d'ingénierie tissulaire de l'os, Osiris est la plus active. Cependant, seule une phase I a été effectuée en 2002 avec Osteocel//Le but de ce projet est de combiner l'expertise de trois laboratoires universitaires reconnus dans 1) la culture et l'analyse des cellules d'origine musculaire; 2) l'évaluation du potentiel ostéogénique en culture de cellules in vitro et 3) l'utilisation des biomatériaux et l'analyse animale in vivo de la thérapie cellulaire des défauts osseux; avec une société spécialisée dans la culture de cellules d'origine musculaire en conditions GLP/GMP pour des essais cliniques. //But du WP1:
Caracterisation des sous populations cellulaires ayant un potentiel ostéogenic à partir de biopsies musculaires
Déliverables :
D1 = Identification de 2 sous populations cellulaires dérivées du muscles d'origine humaine et de mouton ayant un profil phénotypique similaire en analyse par FACS et des propiétés ostéogéniques in vitro
Jalons:
M1 = identification d'au moins 2 sous populations cellulaires dérivées du muscle ayant des propriétés ostéogéniques
M2 = Définition des profils phénotypiques par analyse par FACS de 2 sous populations cellulaires humaines dérivées du muscle ayant des propriétés de différenciation ostéoblastiques (évaluées par WP2)
M3 = Mise au point des cultures de cellules musculaires de mouton
M4 = Definition des conditions de cultures et des profils d FACS des cellules de moutons

But du WP2:
Analyse in vitro des propriétés de différenciation ostéoblastiques des sous populations cellulaires dérivées du muscle et isolées par WP1
Deliverables :
D2 = Identification des sous populations cellulires dérivées du muscles ayant le plus de capacité de différenciation en ostéoblastes
Jalons :
M5 = Identification des conditions de culture optimales pour la différenciation ostéoblastique des sous populations cellulaires dérivées du muscle et amplifiées par WP1
M6 = Détermination de la plasticité cellulaire des sous populations cellulaires dérivées du muscle et sélectionnées
M7 = Sélection des populations cellulaires dérivées du muscle ayant la plus grande capacité de différenciation ostéoblastique in vitro;

But du WP3:
Culture en conditions GLP/GMP des progéniteurs osseux dérivés du muscle pour l'ensemble des essais pré-cliniques chez le petit et le gros animal.
Deliverables :
D3 = Expansion en conditions GMP des progéniteurs osseux dérivés du muscle.
Jalons:
M8 = production d'une grande quantité de progéniteurs osseux dérivés du muscle d'origine humaine ou de mouton en conditions GLP pour les études chez la souris
M9 = production d'une grande quantité de progéniteurs osseux dérivés du muscle d'origine humaine ou de mouton en conditions GLP pour les études chez la brebis

But du WP4:
Etudes Pre-clinical dans des modèles animaux
Deliverables :
D4 = identification de la combinaison adéquate entre matrice et progéniteurs osseux dérivés du muscle
D5 = preuve de concept chez le gros animal dans les défaults osseux
Jalons:
M10 = Progéniteurs osseux dérivés du muscle, humains et de mouton, exprimant la luciférase
M11 = identification de la combinaison matrice/cellules adéquate pour la survie des cellules chez la souris
M12 = évaluation du potentiel à former de l'os in vivo chez la souris pour les progéniteurs humains et de moutons
M13 = évaluation des propriétés fonctionnelles des progéniteurs dans un modèle de gros animal des défaults osseux (brebis)//Un brevet intitulé « Procédé d'obtention de populations cellulaires caractérisées d'origine musculaire et utilisation » a été déposé le 7 Juin 2000 à l'INPI (n° 00 07304).
Ce brevet est codétenu par l'AP-HP (60%), l'INSERM (20%) et l'AFM (20%). L'AP-HP, gestionnaire du brevet, a concédée une licence exclusive à MYOSIX d'utilisation de la technologie en vue de développer, fabriquer, promouvoir, vendre et distribuer les produits dans le monde entier.
Un PCT a été déposé le 7 Juin 2001 (PCT/FR 01/01768). Il est actuellement en phase nationale au Brésil, au Canada, au Japon, aux USA et en Europe (pays de la convention de Munich). Le brevet a été accepté en Australie le 4 janvier 2007.


Coordinateur du projet

Bruno DALLE (TPE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UNIVERSITE DE PARIS VII [DENIS DIDEROT]
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 6
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR PARIS VII - ADR 12

Aide de l'ANR 652 372 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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