Néphropathies dysplasiques et kystiques du foetus et malformations cérébrales associées. – FETALCILIOPATHIES

Les programmes génétiques impliqués dans la néphrogénèse sont encore mal élucidés. Leur perturbation peut conduire à une hypodysplasie rénale avec ou sans kystes. Les facteurs de transcription HNF1b et PAX2 peuvent être mutés dans certains cas. Des gènes codant pour des protéines localisées au cil primaire, sont impliqués dans des néphropathies kystiques telle que la polykystose, néphronophtise, les syndromes de Bardet-Biedl, Meckel ou de Joubert type B. Notamment, les gènes NPHP6 et FTM identifiés en 2006 sont associés à des malformations rénales et cérébrales. Un défaut de la polarité planaire pourrait expliquer la formation des kystes rénaux par une désorientation des mitoses. De nombreux arguments suggèrent un lien entre le cil primaire, les voies Shh et Wnt/PCP et les anomalies rénales et cérébrales observées chez les patients.//La création d un réseau multidisciplinaire impliquant la société française de foetopathologie financé par l ANR en 2006 permettra la collecte des tissus foetaux et de l ADN, la caractérisation phénotypique des foetus et l étude des gènes déjà connus. Le projet présenté cette année, basé sur la création de ce réseau, a pour objectif de comprendre les mécanismes des néphropathies kystiques du foetus en s appuyant sur les derniers résultats des équipes impliquées en particulier l identification de mutations du gène NPHP6 et la découverte du gène FTM dans les syndromes de Meckel et de Joubert de type B. Quatre équipes aux compétences complémentaires ont été réunies. Nous prévoyons d identifier de nouveaux gènes par des études de liaison et par une approche gène candidat basée sur la compréhension des mécanismes cellulaires et génétiques. Des modèles cellulaires et animaux permettront d appréhender le rôle des gènes impliqués dans les anomalies rénales et cérébrales observées chez les foetus. Ainsi, l aspect du cil, le cycle cellulaire, la position du centrosome et les voies de signalisation de Sonic hedgehog et de Wnt seront étudiés sur des lignées de cellules tubulaires rénales et fibroblastiques foetales avec des gènes NPHP6 et FTM mutés ou inhibés. L effet de l invalidation du gène Ftm chez la souris sur le développement rénal et cérébral sera analysé. Un double KO Nphp4/Ftm permettra d apprécier l effet synergique de ces deux protéines. L injection de morpholinos Ftm dans des zebrafish sauvages ou mutés pour des composants des voies Shh et Wnt devrait permettre d appréhender l implication de Ftm dans ces voies de signalisation. L orientation des mitoses sera étudiée dans les différents modèles animaux et cellulaires et sur les reins foetaux. Enfin nous développerons une souris dont le gène HNF1beta est invalidé dans l épiblaste avant la formation du métanéphros afin d analyser le rôle de ce gène au cours des premières étapes de la néphrogénèse.//Les syndromes cérébro-hépato-digito-rénaux du foetus représentent un groupe hétérogène de maladies kystiques rénales. L'identification des gènes en cause, à partir de nos analyses moléculaires, permettra de mieux définir le spectre de ces syndromes et l implication des cils dans leur pathogénie. Nos études devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables d'un défaut de la néphrogénèse et/ou de la formation de kystes au cours du développement rénal. Les fonctions des gènes NPHP4, NPHP6 ,FTM et HNF1b au cours du développement rénal seront mises en évidence,ainsi que leur implication dans les voies de signalisation Shh et Wnt, et dans la polarité planaire, en particulier au cours de l orientation des mitoses. Nous espérons ainsi améliorer nos connaissances sur les réseaux moléculaires et les programmes génétiques responsables de l'organogenèse rénale et la kystogenèse.