– NK Tolerance

La discrimination entre le soi et le non-soi est un thème central en biologie. Les cellules « natural killer » (NK) au sein du système immunitaire inné des mammifères constituent un système modèle pour étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ce processus biologique complexe. En effet, les cellules de NK sont tolérantes aux tissus normaux de l'organisme, mais tuent et produisent des cytokines en réponse à des tumeurs ou à des cellules infectées par des pathogènes. Nos études chez l'homme ont montré que la reconnaissance du soi était nécessaire à l'acquisition de la fonctionnalité des cellules de NK. Cette notion a été également établie chez la souris. Cependant, ce processus développemental est mal connu. Nous nous proposons donc d'élucider les mécanismes d'« éducation » des cellules NK qui leur confère la capacité de discriminer le soi normal du soi « altéré ». L'élucidation d'une telle question exige d'appréhender les différents niveaux d'organisation du vivant (de la molécule, à la cellule, au tissu et à l'organisme). Notre démarche expérimentale s'inscrira donc dans l'étude du système de l'échelle moléculaire (utilisation de nanotechnologies), cellulaire, à l'échelle de l'organisme (mutagenèse chimique du génome de la souris, étude du transcriptome, visualisation des cellules NK dans les tissus). Ces différentes approches auront pour objectif de comprendre le système dans son ensemble. Nous produirons, en particulier, de nouveaux mutants chez la souris qui présenteront soit un défaut de fonction soit un défaut de tolérance des cellules NK. De plus, l'observation de molécules uniques dans la membrane cellulaire permettra de mesurer des paramètres, tels que le nombre de molécules, leurs coefficients de diffusion, leurs distributions spatio-temporelles. La connaissance de ces paramètres est essentielle à l'élaboration de modèles quantitatifs utiles à la compréhension du vivant. Notre approche multidisciplinaire situe ce programme à l'interface entre la physique et la biologie. L'ambition est d'élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régissent ce processus fondamental du fonctionnement du système immunitaire inné que représente la tolérance au soi. Nos études préliminaires publiées en collaboration avec la société Innate Pharma montrent également la relevance clinique et industrielle du projet. En effet, les connaissances qui découleront de ces études pourraient également nous permettre de comprendre l'implication de ces phénomènes dans des pathologies telles que les immunodéficiences, le développement de tumeurs ou l'auto-immunité.