– JC - CBT

L'arrivée de thérapies anti-virales hautement actives (HAART) pour le traitement des patients infectés par le VIH a permis des progrès considérables. Cependant, ces traitements ne permettent pas d'éradiquer totalement l'infection et induisent constamment l'apparition de virus résistants. Un des challenges dans la conception de nouveaux anti-viraux réside dans le développement de nouvelles thérapies capables d'inhiber les interactions entre protéines virales et cellulaires. - La compréhension du cycle viral du rétrovirus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) est donc une priorité pour définir des nouvelles cibles thérapeutiques. Dans le laboratoire, nous avons mis en place une approche globale pour caractériser les différents cofacteurs cellulaires du VIH-1 qui interviennent au cours des différentes étapes du cycle réplicatif du virus. - Depuis près de 10 ans, je m'attache à caractériser les cofacteurs cellulaires essentiels pour la réalisation des phases tardives du cycle viral. Les phases tardives du cycle réplicatif du VIH-1, correspondant à l'assemblage et au relâchement de virus infectieux dans le milieu extracellulaire, requièrent l'intégrité de deux composants structuraux du virus: (1) le précurseur Gag, crucial pour l'assemblage et le bourgeonnement viral et (2) la glycoprotéine d'enveloppe (Env) qui, après son incorporation dans les particules virales, confère son caractère infectieux au virus. Nos travaux antérieurs montrent que le trafic intracellulaire de la glycoprotéine d'enveloppe est régulé par des interactions avec des composants de la machinerie de transport des protéines de la cellule : les complexes d'adaptines associés aux vésicules à clathrine AP-1 et AP-2 et la protéine TIP47 (Berlioz-Torrent et al. J. Virol 1999 ; Berlioz-Torrent et al, J. Virol. 2001 ; Blot et al. J. Virol., 2003 ; Brevet INSERM 2003). Dernièrement, nous avons établi que la protéine cellulaire TIP47, est indispensable à l'obtention d'un virus infectieux et à l'incorporation de l'enveloppe dans les virions. TIP47 joue un rôle de « connecteur » entre Gag et Env, les deux protéines structurales majeures du virus (S. Lopez-Vergès et al., PNAS 2006; Brevet INSERM 2006). - Il apparaît clairement dans ces derniers résultats que TIP47, acteur du trafic intracellulaire de l'enveloppe, est un cofacteur essentiel au processus d'incorporation. Les dernières études développées sur les étapes tardives du cycle réplicatif du VIH-1 montrent également une forte implication de la machinerie de transport des protéines cellulaires dans le processus d'assemblage et bourgeonnement du VIH-1. Aussi, nous apparaît-il fondamental de poursuivre l'étude de ces cofacteurs cellulaires impliqués dans les étapes tardives du cycle réplicatif du VIH-1. Nous proposons donc : - - d'identifier d'autres cofacteurs cellulaires impliquées dans les étapes tardives du cycle - - d'étudier la rencontre entre les composants viraux Gag et Env - - d'analyser ces phases tardives du cycle dans des cellules primaires - De part sa position charnière dans l'étape d'incorporation, la protéine TIP47, l'interaction Env-TIP47 et l'interaction Gag-TIP47 constituent des excellentes cibles pour interférer sur l'incorporation et la réplication virale. Cependant, peu d'informations sont disponibles dans la littérature sur la fonction de cette protéine dans la cellule. Aussi, souhaitons-nous: - - approfondir le rôle de TIP47 et de ses cofacteurs cellulaires dans le processus d'incorporation, et dans la cellule. - - réaliser une étude structure-fonction de TIP47. - Ce projet sera effectué dans le laboratoire des interactions moléculaires « Hôte-pathogène » (Institut Cochin- INSERM U567). Katy Janvier, chercheur CNRS CR2, Grégory Camus, étudiant en thèse, Roxane Beauvoir, assistante ingénieur et moi-même seront impliqués à plein temps dans ce programme. Un étudiant en Master M2 sera formé dans notre laboratoire sur ce projet au cours de l'année 2007. L'étude structure-fonction de TIP47 sera menée par un ...