– MET Cleavages

L'hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) induit via le récepteur tyrosine kinase MET, la survie, la prolifération ou la mobilité de cellules épithéliales durant le développement et la progression tumorale. Suite à la liaison de l'HGF/SF, l'activité tyrosine kinase de MET est stimulée par autophosphorylation du récepteur, conduisant à l'activation de voies de signalisation multiples. De nombreuses équipes étudient les réponses biologiques induites par le récepteur MET pleine longueur activé par l'HGF/SF, ainsi que les voies de signalisation qui en découlent. Il existe cependant de nombreux fragments et formes tronquées du récepteur, dont les implications fonctionnelles n'ont pas été évaluées. - Nos résultats récents ont révélé le clivage original de MET par les caspases, conduisant à la génération d'un fragment pro-apoptotique capable d'amplifier l'apoptose. D'autre part, nous avons montré que MET est clivé par la g-secrétase, conduisant à la génération de fragments capables de transloquer dans le noyau. Bien que les clivages caspases et secrétases ne se produisent pas dans les mêmes conditions et que les fragments générés soient distincts, ces résultats nous ont conduits à étudier la signalisation de MET d'un point de vue original, basé sur l'étude des clivages protéolytiques. De plus, nos données démontrent que les clivages protéolytiques de MET génèrent des fragments aux activités biologiques insoupçonnées. - Nous proposons, à la fois pour les clivages caspases et secrétases, de déterminer les conditions physiologiques durant lesquelles ces clivages se produisent. Nous caractériserons également les mécanismes moléculaires de ces clivages, comme la nature des protéases impliquées ou les sites de clivages, par l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques, de lignées cellulaires dépourvues d'une protéase déterminée, ou de mutants du récepteur MET. Nous chercherons également les fonctions physiologiques des fragments et des récepteurs tronqués, par leur expression notamment en cellules épithéliales et par la génération de souris génétiquement modifiées exprimant des versions de MET non clivables. - Le but de ce projet est de mieux comprendre la balance survie/apoptose médiée par MET, qui contribue à l'homéostasie épithéliale impliquée dans le développement ou la progression tumorale. De plus, cette étude pourrait révéler des fonctions nouvelles ou des mécanismes de signalisation originaux médiés par le clivage protéolytique de MET. - ...