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– SUMOCHROME

Résumé de soumission

Les modifications post-traductionnelles jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l'activité des protéines et les fonctions cellulaires. La modification par l'ubiquitine est particulière par le fait que le modificateur lui-même est un polypeptide. Un certain nombre de modifications apparentées à l'ubiquitination ont été décrites et, parmi celles-ci, la modification par SUMO ((Small Ubiquitin-like Modifier) est certainement l'une des plus étudiées. Alors que la liste des susbtrats connus de SUMO ne cesse de s'allonger, les conséquences biologiques de cette modification ne sont connues que pour un petit nombre d'entre eux. La majorité des cibles de SUMO sont nucléaires, elles comprennent des facteurs de transcription et leurs co-facteurs, des protéines associées à la chromatine comme les histones et certaines enzymes de modification de la chromatine, des protéines impliquées dans la réparation de l'ADN, la recombinaison ou la structure des chromosomes ainsi que de nombreux oncogènes et suppresseurs de tumeur. La sumoylation peut réguler la fonction des protéines substrats, leur activité enzymatique, leur localisation et /ou leur stabilité. Cependant le rôle de la modification par SUMO demeure mal connu pour la plupart de ses cibles. Il s'agit d'un processus hautement dynamique. La fraction de protéine modifiée pour un substrat donné est en effet contrôlé par un équilibre précis entre les activités de conjugaison (E1, E2 et E3) et de déconjugaison (SENPs). Il est donc probable qu'une perturbation de cet équilibre puisse contribuer à l'apparition d'états pathologiques. La voie SUMO a notamment été impliquée dans l'oncogénèse et certaines maladies neurodégénératives. L'objectif de nos travaux est de mieux comprendre les mécanismes et les fonctions de la voie de modification par SUMO dans le contexte de la cellule et de l'organisme normal(e) et pathologique. Deux axes interactifs de recherche seront développés: - La première approche, plus 'structurale', visera à identifier de nouveaux composants impliqués dans la voie enzymatique de sumoylation. Nous chercherons en premier lieu à identifier de nouvelles SUMO E3 ligases. Dans le système de l'ubiquitination, la majorité des E3 ligases agissant au sein de complexes multiprotéiques, nous chercherons donc également à caractériser des co-facteurs potentiels pour les SUMO E3 ligases connues et nouvellement identifiées. Cette approche devrait aussi conduire à isoler de nouveaux substrats de SUMO pour lesquels des études fonctionnelles seront réalisées. - Le second axe, plus fonctionnel, cherchera à clarifier le rôle de la sumoylation dans le développement et les processus pathologiques à l'aide de modèles animaux et cellulaires déficients pour la modification par SUMO. Afin de pallier les problèmes de létalité embryonnaire précoce engendrée par l'absence totale de sumoylation, nous avons récemment généré une lignée de souris (Ubc9flox/flox) présentant un knock out conditionnel du gène codant pour l'enzyme E2 Ubc9 de la voie SUMO. Parallèlement, nous avons généré une seconde lignée (Ubc9flip/-) qui présente un allèle 'hypomorphique' pour Ubc9. Ces animaux, appelés 'quart de dose', devraient présenter une hyposumoylation globale (Ubc9-/- < Ubc9flip/- < Ubc9+/-). Après leur caractérisation, les animaux inactivés (Ubc9flox/flox) ou atténués (Ubc9flip/-) pour la sumoylation seront utilisés pour explorer différents aspects du rôle de la voie SUMO in vivo et in vitro. Nous inclurons également dans l'étude des souris inactivées pour le gène de la SUMO E3 ligase PIASy. Nous chercherons à identifier les tissus et/ou les organes préférentiellement ciblés par une diminution de sumoylation. Un second volet de cet axe consistera à atténuer/inactiver la sumoylation dans la lignée hématopoïétique chez la souris et à en analyser les conséquences sur le développement et la pathogénèse des différents lignages. D'autre tissus seront ciblés à plus long terme, notamment le système nerveux central. Etant donné que l'absence totale de sumoylation dans un type cellulaire donné risque de conduire à la mort cellulaire, nous privilégierons les expériences menées en condition d'hyposumoylation, i.e. dans les animaux Ubc9flip/-. Finalement, des approches biochimiques et cellulaires seront utilisées afin d'analyser les fonctions de la voie SUMO dans les processus cellulaires fondamentaux et plus particulièrement dans la sénescence cellulaire. Notamment, nous étudierons son rôle dans la formation et la fonction des SAHFs (senescence-associated heterochromatin foci) ainsi que dans le contrôle de la taille des télomères. Il est clair qu'une meilleure connaissance de la biologie de la sumoylation devrait permettre de mieux comprendre l'étiologie de nombreuses pathologies.

Coordination du projet

Anne DEJEAN (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 400 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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