PHYSIO - Physiopathologie des maladies humaines (Physio)

"AMP-activated" et S6 kinases: roles opposés dans l'adaptation du muscle squelettique à l'état nutritionnel et à l'exercise – MUSCLE BIOENERGETICS

Résumé de soumission

L’état nutritionnel et l’activité physique ont d’importants effets sur le métabolisme et la croissance du muscle squelettique. De nombreux résultats suggèrent que des dysfonctionnements dans ces mécanismes de régulation pourraient jouer un rôle crucial dans le développement de l’obésité et du diabète de type 2. Plusieurs groupes dont les nôtres ont identifié deux voies de signalisation intracellulaire majeures dans le contrôle de la croissance musculaire et l’homéostasie énergétique. La voie mTOR/S6 kinase (S6K) intervient dans les réponses anaboliques en réponse aux nutriments, à l’insuline, à l’IGF et à l’exercice aigu de résistance. Inversement, au cours du jeûne et de l’exercice d’endurance, la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est activée pour mettre en place des processus d’épargne énergétique. Dans ce projet de recherche, nous prévoyons d’étudier les relations entre ces deux voies de signalisation et les conséquences fonctionnelles pour la physiopathologie musculaire.
Dans ce but, les deux équipes de recherche ont développé un ensemble de modèles animaux et de systèmes in vitro permettant des altérations spécifiques de l’activité de ces kinases. Notre hypothèse propose la S6K et l’AMPK comme deux activités mutuellement exclusives contrôlant les programmes d’adaptation à l’état nutritionnel et à l’exercice. Nos résultats préliminaires suggèrent qu’une délétion de la S6K est suffisante pour augmenter le rapport AMP/ATP aboutissant à l’activation de l’AMPK. Nous analyserons les causes relatives à cet état de stress énergétique. Ensuite, nous mesurerons plusieurs réponses métaboliques ainsi que la croissance de cellules musculaires déficientes en S6K et établirons dans quelle mesure elles résultent d’une activation de l’AMPK. Le phénotype des souris délétées pour la S6K sera comparé à celui des souris délétées des deux sous-unités alpha1 et alpha2 de l’AMPK dans le muscle squelettique. Enfin, le rôle des substrats communs à l’AMPK et à la S6K dans le contrôle des programmes d’adaptation musculaire sera évalué.
Ces travaux devraient permettre de mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans l’apparition des syndromes métaboliques.

Coordinateur du projet

INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSERM - Délégation régionale Paris V)

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Partenaire

INSERM - Délégation régionale Paris V
INSERM - Délégation régionale Paris V

Aide de l'ANR 280 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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