MRAR - Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR)

Evaluation d'un vecteur associé à l'adénovirus de sérotype 5 (AAV5) pour le traitement, par thérapie génique, d'un nouveau modèle canin de l'amaurose congénitale de Leber: le chien teckel RPGRIP-/-. – GT-AAVrpgrip

Résumé de soumission

Des mutations dans les gènes RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator) et RPGRIP (RPGR-interacting protein) sont des causes connues de Rétinite pigmentaire et d'Amaurose congénitale de Leber, respectivement. Une étude récente portant sur l'analyse des mutations des gènes connus chez 179 patients a montré que RPGRIP1 compte pour 4,5 % des cas d'amaurose congénitale de Leber. Les patients porteurs d'une mutation RPGRIP montrent une dégénérescence des cônes et des bâtonnets, ainsi qu'une perte de la vision centrale qui conduit à un nystagmus*******************La fonction des protéines RPGR et RPGRIP n'est pas complétement déterminée. Les deux protéines se localisent dans les cils connectifs qui forment un pont entre le corps cellulaire et les segments externes des photorécepteurs. Une étude récente des souris RPGRIP-/- démontre que RPGRIP est un polymère stable, au sein du cil connectif, qui s'attache avec RPGR. La localisation et la fonction de RPGR dépendent de la présence de RPGRIP. Cette étude suggère également que RPGRIP est nécessaire pour la morphogénèse des disques, peut-être en interférant sur la dynamique du cytosquelette. Récemment, une atrophie rétinienne, autosomique et récessive, a été caractérisée chez le chien teckel. Ces chiens présentent une dystrophie cônes-bâtonnets. A l'âge de 6 semaines, les profiles électrorétinographiques (ERG) montrent que le flicker 30Hz est sévérement réduit en amplitude indiquant la perte de la fonction des cônes. A 21 semaines, la latence de l'onde "a" est retardée et l'amplitude très réduite (Turney et al in press). Une étude récente de Mellersh et al vient de mettre en évidence que cette atrophie rétinienne chez ces chiens teckel est liée à une mutation dans le gène rpgrip (unpublished data). En collaboration avec Cathryn Mellersh (animal health trust, UK), cinq homozygotes RPGRIP -/- ont été importés et placés au centre de Boisbonne, à l'école vétérinaire de Nantes. Cette colonie de chiens est élargie de façon à augmenter le nombre d'animaux atteints. Ces chiens RPGRIP-/- constituent un modèle précieux pour l'évaluation du traitement par thérapie génique, des maladies liées à une mutation dans les photorécepteurs.*******************Sachant que le vecteur rAAV-2/5 est le vecteur le plus efficace pour cibler les photorécepteurs, notre objectif est de produire ce vecteur portant le cDNA RPGRIP sous le contrôle du promoteur rhodopsine kinase, un promoteur spécifique des photorécepteurs. Le but de notre étude étant de commencer une étude préclinique pour l'ACL liée à la mutation RPGRIP, en réalisant des injections sous-rétiniennes de ce vecteur chez les chiens teckels affectés. La fonction des cônes et des bâtonnets sera analysée par des tests ERG. La fonction visuelle sera évaluée par des tests comportementaux. Les résultats attendus sont essentiellement la préservation de la fonction rétinienne et de la fonction visuelle à long-terme chez les chiens traités par thérapie génique.

Coordinateur du projet

INSERM - DELEGATION DE NANTES (Divers public)

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Partenaire

INSERM - DELEGATION DE NANTES

Aide de l'ANR 100 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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