Anémie de Diamond Blackfan : Mécanismes Moléculaires d'une Maladie Ribosomique – RIBODBA

L'anémie de Diamond Blackfan (ADB) correspond à une érythoblastopénie congénitale qui touche 7 nouveau-nés par million de naissances vivantes. Chez 25% des patients, cette maladie est associée à la mutation du gène de la protéine ribosomique RPS19. Aucun autre gène lié à l'ADB n'a pour l'instant été identifié. RPS19 est requise pour la synthèse de la petite sous-unité ribosomique, et pourrait être impliquée dans la traduction. Mais comment comprendre que le défaut d'une protéine ribosomique puisse affecter avant tout l'érythropoïese? Nous faisons l'hypothèse que l'ADB est en premier lieu la conséquence d'un défaut de production ou de fonction des ribosomes. Nous proposons ici d'étudier les mécanismes moléculaires de l'ADB en explorant les relations structure-fonction au sein de RPS19, le lien entre ADB et la biogenèse des ribosomes, et le rôle de RPS19 dans l'erythropoïèse. Ce projet rassemble trois groupes menés par de jeunes chercheurs qui combinent un ensemble unique de compétences.*******************Ce projet combine les efforts de spécialistes de biologie structurale, de biologie moléculaire et cellulaire, et des hématologistes pour étudier les mécanismes physiopathologiques de l'ADB du niveau moléculaire à la clinique. L'équipe 1 (P.-E. Gleizes, LBME, Toulouse) est spécialisée dans l'étude de la biogenèse des ribosomes au niveau moléculaire et cellulaire chez la levure comme chez les mammifères. L'équipe 2 (S. Fribourg, IECB, Bordeaux) utilise la biologie structurale et la cristallographie pour l'étude de protéines du métabolisme des ARN. L'équipe 3 (L. Da Costa, INSERM U790, Villejuif) est composée d'hématologistes qui jouent un rôle majeur dans l'étude de l'ADB au niveau fondamental et clinique sur le plan international et comprend les responsables du registre national français des patients atteints d'ADB (Drs Thierry Leblanc et Gil Tchernia). Ces équipes ont déjà des collaborations en cours.
Dans une première partie, nous proposons de réaliser une analyse détaillée des relations structure-fonction au sein de la protéine RPS19 et de ses partenaires protéiques, en nous appuyant sur les informations exclusives apportées par la structure cristallographique de RPS19 que nous avons très récemment résolue. La visualisation de la structure atomique permet désormais de distinguer les mutations pathogènes qui affectent la structure et la stabilité de la protéine et celles susceptibles d'interférer avec des interactions intermoléculaires à la surface de RPS19. Par ailleurs, nous souhaitons étudier les effets des mutations de RPS19 sur la physiologie des erythroblastes et explorer la possibilité que l'altération de la biogenèse des ribosomes conduise à un arrêt du cycle cellulaire. Enfin, nous analyserons en détail l'état de la biogenèse des ribosomes et de la traduction dans des cellules de patients pour établir le lien entre l'ADB et les ribosomes. Nous nous interesserons en particulier aux cellules des patients ne portant pas de mutation dans le gène RPS19.
*******************Cette étude multidisciplinaire devrait permettre de mieux comprendre la relation étonnante entre RPS19 et les mécanismes physiopathologiques de l'ADB. L'analyse détaillée des phénotypes moléculaires dans des cellules de patients pourra également faciliter l'identification de nouveaux gènes candidats mutés dans l'ADB. Par ailleurs, ce travail est susceptible d'indiquer de nouvelles voies thérapeutiques. Ainsi, nous proposons de tester la possibilité que le Bortezomib, un inhibiteur réversible du protéasome, restaure la fonction de formes mutantes de RPS19 dégradées par le protéasome. Le Bortezomib est actuellement utilisé dans le traitement des myélomes réfractaires ou des lymphomes du manteau, et semble très prometteur dans le traitement de la myélofibrose primitive. Enfin, l'analyse du lien entre ADB et ribosomes peut également fournir de nouvelles pistes pour l'étude d'autres maladies rares liées à des gènes de la biogenèse des ribosomes.