Le syndrome de Bardet-Bield: identification de nouveaux gènes et caractérisation biologique d'un nouveau gène (BBS10) – Bardet-Bield Syndrom

Le syndrome de Bardet-Bield est une affection autosmique récessive caractérisée par une rétinopathie pigmentaire, une obésité, une polydactylie , des troubles cognitifs et une dysplasie rénale. Ce syndrome autosomique récessif (et dans certains cas oligogenique) est hétérogène sur le plan génétique pusique 10 gènes à ce jour sont identifiés (BBS1 à BBS10). La physiopatholgie fait intervenir une altération au niveau des cils primitifs et/ou du complexe centrosomal et/ou de la polarité cellulaire. Notre équipe vient d'identifier le gène BBS10 qui est un gène BBS majeur (impliqué dans 20% des cas) vertébré spécifique et qui code pour une proétine jusqu'alors inconue de type chaperonine-like. Plus de 35% des familles ne sont pas liées à un gène connu motivant nos efforts pour identifier de nouveaux gènes. *******************Ce projet comprend deux parties: 1° Mise en place d'un réseau ANR-GIS centré sur le BBS et concernant à la fois les cliniciens et les scientifiques pour des études de corrélation phénotype-génotype 2° une partie scientifique comportant l'identification de nouveaux gènes et la caractérisation biologique du gène BBS 10.
RESEAU: Le réseau est basé sur une collaboration étroite entre cliniciens et chercheurs pour établir les corrélations phénotype-génotype à partir d'un recueil continu de données cliniques et moléculaires. Le travail du réseau comportera aussi une partie de génotypage des gènes connus sur des patients BSB typiques et à phénotype atypique ou partiel. L'histoire naturelle de l'affection sera évaluée en particulier pour la dégénérescence rétinienne.
PROJET SCIENTIFIQUE: Le projet scientifique a deux objectifs:
1° Identification de nouveaux gènes BBS
2°Caractérisation de la structure et du rôle de BBS10 .
Pour identifier de nouveaux gènes BSB , une cartographie d'homozygotie par SNP (Puces Affymétrix) sera effectuée en première intention. Les études en bioinformatique et en génomique comparative seront réalisées. Une approche gène candidat pourra être faite notamment par le modèle du trypanosome et les résultats de la recherche de partenaires de gènes BBS connus.
La caractérisation structurale de BBS10 en tant que protéine de type chaperonie-like sera capitale pour comprendre le rôle de BBS10 et ses interactions au niveau de la biologie du centrosome et du cil primitif.
Une approche double-hybride dont la cible sera BBS10 permettra d'identifier des partenaires interagissant avec BBS10.
Une souris knock out sera faite par recombinaison homologue avec l'exon 2 de BBS10 flanqué de deux sites lox (Institut de la Clinique de la Souris). Le phénotype (métabolique, sensoriel, neurologique) du KO complet sera étudié ainsi que le profil d'expression dans divers tissus.*******************RESEAU:
-contribution à la génétique épidémiologique de l'affection (étude des gènes BBS connus) et étude de l'histoire naturelle de la maladie (évaluation de la progression de l'affection, exemple: dégénérescence rétinienne)
-impact de l'oligogénisme dans le BBS
-corrélations phénotype-génotype chez patients BBS typiques et atypiques
PROJET SCIENTIFIQUE :
-Identification de nouveaux gènes BBS
-Meilleure compréhension du puzzle des gènes BBS au niveau du centrosome et de la biologie du cil primitif
-Caractérisation du gène majeur BBS10 : cristallographie et identification de ses partenaires
-Etude phénotypique d'une souris KO
-Identification de l'origine de l'obésité et des troubles cognitifs dans le BBS
-Elaboration d'options thérapeutiques : thérapie génique pour la dégénérescence rétinienne avec vecteurs AAV. Etude de physiopathologique de l' obesité pour thérapeutique ciblée.