Dissection du contrôle génétique de la lèpre chez l'homme – GENLEP

La lèpre continue de menacer la santé et le bien-être de millions d'individus dans le monde. Il est maintenant établi que l'élimination de ce fléau ne saurait reposer exclusivement sur des approches traditionnelles. De plus, le traitement de la maladie se complique dans plus d'un tiers des cas de réactions de réversion (RRs) qui sont la principale cause de séquelles neurologiques. Cliniquement, la lèpre présente une large variété d'expression s'organisant autour de deux formes cliniques définies par l'OMS, paucibacillaire (PB) et multibacillaire (MB). Il existe de nombreux arguments en faveur d'un contrôle génétique de cette variabilité d'expression. En particulier, nous avons récemment identifié par clonage positionnel le premier gène majeur de susceptibilité à la lèpre. La poursuite de la dissection génétique de la réponse de l'hôte à l'infection par Mycobacterium leprae devrait ouvrir des voies nouvelles dans la compréhension et le contrôle de la lèpre.
L'objectif principal de ce projet est d'identifier les variants génétiques qui gouvernent deux manifestations pathologiques majeures de la lèpre, i.e. les formes cliniques (MB ou PB) et la survenue d'une RR.
L'étude des formes cliniques suivra la même stratégie de cartographie fine par étude du déséquilibre de liaison que celle que nous avons utilisée avec succès dans notre précédente étude de la lèpre per se (i.e. indépendante de la forme clinique) :
- Sélection de deux régions chromosomiques (10p13 et 6p21) sur des critères positionnels issus de notre criblage du génome précédent par analyse de liaison génétique;
- Saturation de ces deux régions par le génotypage d'un très grand nombre de SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) ;
- Etude d'association familiale étudiant le rôle potentiel de ces SNPs chez 480 patients vietnamiens atteints de lèpre PB et MB ;
- Etudes de réplication dans des échantillons cas/témoins d'origine indienne (650 patients et 650 témoins) et brésilienne (600 patients et 600 témoins) afin de valider les résultats obtenus dans l'échantillon vietnamien.
L'étude des RRs suivra une stratégie similaire à l'exception de la génération des gènes candidats qui s'effectuera sur des critères fonctionnels :
- Criblage fonctionnel du génome à l'aide de micropuces comparant les profils d'expression chez des patients atteints de lèpre ayant ou non développé une RR ;
- Génotypage de SNPs localisés dans les gènes a) identifiés comme étant différentiellement exprimés dans l'étude de micropuces et b) appartenant à la cascade du TNF alpha ;
- Etude d'association familiale étudiant le rôle potentiel de ces SNPs chez 260 patients vietnamiens ayant présenté une RR ;
- Etudes de réplication dans des échantillons cas/témoins d'origine indienne et brésilienne afin de valider les résultats obtenus dans l'échantillon vietnamien.
Notre projet propose une stratégie originale fondée sur l'étude de gènes sélectionnés sur la base d'un criblage complet du génome, qu'il soit positionnel (formes de lèpre) ou fonctionnel (RRs). L'identification des principaux gènes contrôlant le développement de deux phénotypes majeurs de la lèpre est fondamentale afin de comprendre la réponse immunitaire à l'infection par M. leprae et de définir de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques. Un des atouts majeurs de ce projet est le fait qu'il représente l'aboutissement de plus de dix années d'un travail de terrain intensif réalisé entre deux équipes de renommée mondiale en génétique de la lèpre et des laboratoires locaux dans les pays les plus endémiques pour cette maladie. Un tel passé de collaborations scientifiques fructueuses est une garantie très forte que l'ensemble des partenaires interagira de façon synergique dans le but d'éradiquer une maladie source de grandes discriminations chez les patients et leurs familles.