Les inhibiteurs de peptide deformylase, une nouvelle classe d'antibiotique: Conception, spectre d'action et mécanismes de résistance – Def-Inhib

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
Le traitement des maladies infectieuses par antibiothérapie a connu plusieurs décennies de succès spectaculaires, mais se trouve aujourd'hui confronté à des perspectives inquiétantes: Le spectre d'une recrudescence d'épidémies impliquant des bactéries multi-résistantes est de plus en plus présent et, de manière paradoxale, peu de nouvelles classes d'anti-infectieux sont en cours de développement. Dans ce contexte sombre, les peptide déformylases bactériennes (PDF) sont récemment apparues comme de nouvelles cibles privilégiées. L'intérêt pour ces enzymes qui clivent le groupe N-formyle des chaînes protéiques a été motivé par plusieurs facteurs (i) Elles sont ubiquitaires chez les bactéries et essentielles à leur survie. (ii) La N-formylation est absente dans le cytoplasme des eucaryotes. (iii) Les PDF sont des métalloprotéases et plusieurs inhibiteurs de métalloprotéases ont déjà obtenu l'A.M.M. Très récemment, deux inhibiteurs de PDF ont subi avec succès des essais cliniques de phase I
RESUME PROJET – Description
Les débuts d'études des inhibiteurs de PDFencourageants doivent cependant être pris avec prudence. En effet, la mise en évidence récente d'une PDF dans la mitochondrie humaine pose le problème sérieux de la réactivité croisée des inhibiteurs vis à vis d'autres métalloprotéases et en particulier de la PDF humaine. De plus, la question de l'émergence de résistances à ces nouveaux antibiotiques se pose, à la fois in vitro et dans des modèles d'infection. Dans le contexte clinique actuel, le problème n'est en effet pas seulement de concevoir un inhibiteurs de PDF, mais aussi de traiter simultanément les aspects essentiels que sont sa sélectivité, sa biodisponibilité et sa sensibilité aux mécanismes de résistance qui ne manqueront pas d'émerger en réponse à la pression sélective exercée par le traitement. Ce dernier point est décisif pour l'évaluation des perspectives d'efficacité à long terme de ces molécules.
Cette demande a pour objectif le développement d'inhibiteurs efficaces de PDF et l'évaluation de leur sélectivité et de leur sensibilité aux mécanismes de résistance, à la fois in vitro et dans un modèle pré-clinique. Ce projet associe quatre équipes (trois académiques et une biotech spécialisée en anti-infectieux) avec des compétences complémentaires en biologie structurale, chimie médicinale, enzymologie, génétique bactérienne et évaluation pré-clinique. Il est en grande partie basé sur la découverte récente d'un nouveau lead par deux des équipes demandeuses. Ce composé très prometteur présente plusieurs propriétés intéressantes : il est très sélectif pour les PDF bactériennes, possède une activité antibactérienne à large spectre et est non-peptidique, contrairement aux molécules actuellement en essais cliniques. Notre but est de développer de nouveaux antibiotiques efficaces et sélectifs, tout en anticipant et évitant tant que faire se peut les écueils des mécanismes de résistance.
RESUME PROJET – Resultats attendus
L'objectif de ce projet est disposerr à terme des inhibiteurs de PDF issus de la famille AB qui devront posséder les caractéristiques suivantes :
1) Une forte affinité contre les deux formes de PDFs bactériennes
2) Une forte sélectivité, c'est à dire aucune inhibition croisée des activités des métalloprotéases humaines de la famille de la PDF, PDF humaine comprise. Ce critère est critique pour ce qui concerne les aspects toxicologiques liés à l'usage de PDF-In en antibiothérapie.
3) Une sensibilité négligeable aux mécanismes de résistance spécifiques ou aspécifiques (efflux).
4) Une faible propention à sélectionner et disséminer des souches résistantes et virulentes
Ces résultats seront critiques pour le développement préclinique et clinique de cette famille de composés.