– CalciNFAT

Les récepteurs présents à la surface cellulaire qui sont couplés à l’activation de la phospholipase C-g (récepteurs de type protéine tyrosine kinase ; récepteurs impliqués dans la réponse immune) ou de la phospholipase C-b (récepteurs couplés aux protéines G) amènent à l’augmentation de la concentration intracellulaire en ions calcium par l’ouverture séquentielle de plusieurs canaux calcium. L’augmentation intracellulaire en ions calcium induit l’activation de protéine kinases dépendantes de la calmoduline (CaM) et du calcium telles que CaMKII et CaMKIV ainsi que de la calcineurine, une protéine phosphatase spécifiques des résidus serine et threonine. La calcineurine joue un rôle central dans de nombreux processus biologiques tels que le développement and la fonction des systèmes immunitaire et nerveux, l’établissement du plan d’organisation du système vasculaire chez l’embryon, le développement et la croissance musculaire et la morphogenèse de la valve cardiaque. L’activation soutenue de la voie de signalisation calcium/calcineurine amène à l’activation des facteurs transcriptionnels de la famille NFAT (NFAT : Nuclear Factor of Activated T cells) et les études génétiques chez la souris ont démontré une relation épistatique forte entre l’activation de la calcineurine et celle des facteurs NFAT au cours du développement. Dans le lignage lymphoide, la voie de signalisation calcineurine/NFAT est essentielle à plusieurs aspects du développement du lignage T et joue un rôle central dans l’activation de la réponse immunitaire et dans son contrôle homéostatique. Le rôle critique du module calcineurin/NFAT dans la réponse immunitaire est illustré (i) par le fait que les deux immunosuppresseurs les plus efficaces utilisés en médecine humaine, la cyclosporine A (CsA) et le FK506 (Prograf) sont des inhibiteurs de la calcineurine ; (ii) par le fait que des patients atteints d’une forme héréditaire rare de déficience immunitaire sévère combinée (SCID) montrent un défaut sélectif de l’activation de la voie calcineurine/NFAT. Malgré son rôle central au cours du développement du lignage lymphoide et de la réponse immunitaire, la dérégulation de la voie de signalisation calcineurine/NFAT n’est pas décrite avoir un rôle pro-oncogénique dans la lymphomagenèse. Nous avons montré récemment que (i) plusieurs modèles pré-cliniques chez la souris de lymphomes humains montrent l’activation persistente de la voie calcineurine/NFAT par un (des) mécanisme(s) qui impliquent le maintien de ces lymphomes dans leur contexte in vivo; (ii) que le traitement par la CsA ou FK506 de souris portant des lymphomes induits par des mécanismes moléculaires initiateurs distincts (e.g. induits par TEL-JAK2 ou NotchIC) amène à l’inactivation de la voie de signalisation calcineurine/NFAT dans ces lymphomes et à l’inhibition de leur progression. Ces observations démontrent que la voie de signalisation calcineurine/NFAT a un rôle pro-oncogénique dans la lymphomagenèse et est une cible d’intérêt thérapeutique dans le contrôle de ces maladies. Les objectifs de ce projet de recherche sont, essentiellement à travers l’utilisation de souris génétiquement modifiées, (i) de démontrer que la calcineurine est requise de façon intrinsèque à la cellule tumorale dans la lymphomagenèse ; (ii) d’analyser si, à l’instar de leur rôle essentiel en aval de la calcineurine dans les cellules T normales, les facteurs NFAT sont les effecteurs critiques de la calcineurine dans les lymphomes; (iii) d’analyser si les différents facteurs de la famille NFAT activés dans ces cellules (NFAT1, NFAT2, NFAT4) fonctionnent de façon spécifique ou redondante pour favoriser la lymphomagenèse ; (iv) d’identifier le transcriptome spécifique au module de signalisation calcineurine/NFAT dans les lymphomes de façon à appréhender les mécanismes moléculaires contrôlés par ce module dans ces situations pathologiques.