RIB - Biotechnologies

Accroissement des propriétés pharmacodynamiques d'un immunosuppresseur ciblant sélectivement CD28 – APIC28

Résumé de soumission

Inhiber l’interaction des récepteurs cellulaires B7 avec CD28, mais pas avec CTLA-4, permet de bloquer la costimulation (activation) lymphocytaire CD28-dépendante tout en préservant les signaux inhibiteurs/régulateurs dépendants de l’interaction B7/CTLA-4. Dès lors, l’inhibition sélective de CD28, à l’inverse des stratégies immunosuppressives ciblant d’autres molécules de costimulation, est de nature à favoriser l’émergence de cellules régulatrices et d’induire une tolérance immunologique en transplantation, dans certaines maladies inflammatoires chroniques et en autoimmunité. Expérimentalement, l’inhibition sélective de CD28 entraîne effectivement une tolérance à l’allogreffe chez le rat associée à l ‘émergence de cellules régulatrices (Haspot et al, AM. J. Transplantation, 2005, In Press) et bloque l’autoimmunité chez la souris. Nous avons montré précédemment qu’une inhibition sélective de CD28 pouvait être obtenue chez l’homme par l’action de fragments monovalents d’anticorps anti-CD28 de haute affinité et avons développé sc28AT, une protéine de fusion composé d’une partie scFv d’un anticorps anti-CD28 particulier stabilisé par fusion avec une molécule d’?1-antitrypsine humaine. Nos résultats pré-cliniques montrent que sc28AT bloque l’alloréactivité des cellules T humaines in vitro et retarde le rejet aigu d’allogreffe cardiaque chez le singe. Cependant, si la demi-vie sérique de sc28AT (24 heures) permet son utilisation en traitement d’induction dans l’allogreffe, celle-ci est trop courte pour envisager une utilisation chronique chez l’homme, qui est requise pour le traitement des désordres autoimmuns tels que la sclérose en plaques ou la polyarthrite rhumatoïde. En conséquence, nous avons pour objectif de développer une molécule monovalente anti-CD28 possédant une demi-vie sérique longue et proposons pour cela une double approche : 1) Nous développerons une protéine recombinante constituée de la fusion moléculaire des parties variables des chaînes lourdes et légères de notre anticorps anti-CD28 avec un fragment Fc issu de l’IgG1 humaine, assemblés de telle sorte que la monovalence soit préservée. 2) Nous augmenterons directement la demi-vie sérique de fragments monovalents Fab issus de notre anticorps anti-CD28 par conjugaison au polyéthylène glycol.

Coordination du projet

(PME (petite et moyenne entreprise))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 184 193 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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