COD - Cardiovasculaire, obésité et diabète

Mort Subite et Complexes Moléculaires des Canaux Ioniques – SCUDION

Résumé de soumission

Les troubles du rythme cardiaque paroxystiques représentent, de loin, l'étiologie la plus fréquente de la mort subite chez l'adulte. Leurs origines sont principalement ischémiques mais aussi génétiques. En effet, plusieurs gènes codant pour des canaux ioniques sont impliqués dans ces pathologies appelées canalopathies. Dans les troubles du rythme congénitaux, la mort subite est souvent le premier symptôme. En France, seulement 5% des cas de mort subite sont réanimés et peuvent donc être diagnostiqués. L'incidence réelle des troubles du rythme congénitaux dans la population générale est donc probablement sous-estimée.
Il est maintenant établi que les canaux ioniques fonctionnent en association avec différentes protéines régulant leur activité. Notre activité de recherche est centrée sur la physiologie moléculaire et la physiopathologie des complexes canalaires du canal K+ cardiaque KvLQT1, et du canal Na+ cardiaque Nav1.5. KvLQT1 est impliqué dans deux syndromes congénitaux : le syndrome du QT long et le syndrome du QT court. Nav1.5 est associé au syndrome de Brugada et à la maladie de Lenègre. Cependant, les relations génotype-phénotype des mutations détectées chez les patients atteints de ces canalopathies sont fréquemment complexes et leur pénétrance peut être très variable.
Cela nous a amené à suspecter qu'il reste à découvrir de nouveaux facteurs modulant l'impact d'une mutation d'un canal. Notre objectif est d'identifier de nouveaux composants des complexes canalaires de KvLQT1 et Nav1.5 et d'analyser leur rôles fonctionnels dans les contextes physiologiques et physiopathologiques. Le projet sera pluridisciplinaire: de la protéomique, la biologie cellulaire à la physiologie.
Différentes approches expérimentales seront utilisées pour identifier de nouveaux partenaires:
- le criblage par double-hybride avec les parties cytosoliques des canaux, approche que nous utilisons en routine au laboratoire;
- la méthode du pull-down couplée à la spectrométrie de masse que nous avons maintenant développée;
- Le criblage par double hybride utilisant l'ubiquitine qui permet la détection de partenaires interagissant au sein de la membrane.
Après leur validation dans les cellules de mammifères, nous explorerons le rôle des protéines identifiées dans la maturation et le fonctionnement du complexe canalaire dans différents modèles cellulaires dont les myocytes.
L'identification et la caractérisation de nouveaux partenaires des canaux ioniques ont des enjeux majeurs:
1- une meilleure compréhension de la physiologie et physiopathologie des canaux ioniques dans les contextes des troubles du rythme et de la conduction;
2- l'identification de nouveaux gènes candidats aidera au diagnostic et à la détection des porteurs sains ayant un risque élevé de mort subite ainsi qu'à leur traitement préventif;
3- les nouveaux partenaires des canaux ioniques représenteront des cibles potentielles pour de nouveaux traitements pharmacologiques.

Coordinateur du projet

INSERM - ADR DE BORDEAUX - ADR 9 (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM - ADR DE BORDEAUX - ADR 9

Aide de l'ANR 212 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

Liens utiles