COD - Cardiovasculaire, obésité et diabète

Activation plaquettaire dans l'accident vasculaire cérébral: rôle d'ADAMTS13, la protéase du Facteur Willebrand – SAPARAW

Résumé de soumission

L'accident vasculaire cérébral (AVC) touche près de 140 000 français chaque année et 20% de ces patients présentent une récidive d'AVC au cours de l'année suivante. Ces récidives présentent souvent une gravité plus importante que le premier épisode avec une mortalité ou des séquelles lourdes à long terme. Afin d'améliorer le pronostic, l'identification des facteurs de risque et la compréhension de leur mécanisme d'action sont essentielles. Notre objectif est de déterminer si les patients à haut risque de récidive d'AVC peuvent être identifiés grâce à un nouveau marqueur circulant, la métalloprotease ADAMTS13, qui représente un régulateur potentiel de l'activation plaquettaire. Dans les conditions physiologiques, la fonction d'ADAMTS13 est de limiter la taille du facteur Willebrand (VWF) en clivant les multimères de haut poids moléculaire (MHPM), libérés par l'endothélium. Ces MHPM sont des activateurs plaquettaires puissants dans les conditions de forces de cisaillement élevées rencontrées dans les sténoses artérielles. Notre hypothèse de travail est qu'une diminution de l'activité d'ADAMTS13, corrélée à la présence des MHPM de VWF et/ou à une activation plaquettaire anormale à forces de cisaillement élevées, pourrait être dûe à des polymorphismes spécifiques, soit d'ADAMTS13,soit du VWF. Ces polymorphismes représenteraient ainsi de nouveaux facteurs de risque. Ce projet, rassemblant des compétences cliniques, d'imagerie neuro-vasculaire et biologiques, dans une approche intriquée de recherche fondamentale et de recherche clinique, se situe à l'interface entre ischémie cérébrale et activation plaquettaire, avec une attention particulière à la métalloprotéase ADAMTS13.Nous étudierons de façon prospective 600 patients présentant un AIT (n=300) ou un AVC (n=300) attribuée à l'athérosclérose par imagerie neuro-vasculaire. Un prélèvement sanguin sera réalisé à la phase aigüe et à 6 mois de l'accident cérébral. Un suivi clinique sera également réalisé à 6 mois, puis à un an par téléphone. Nous déterminerons si l'agrégation plaquettaire mesurée en présence de taux de cisaillement élevés ainsi que l'étude des marqueurs d'activation plaquettaire par cytométrie en flux, couplées au dosage plasmatique de l'activité d'ADAMTS13 par des substrats à fluorescence réprimée, peuvent prédire le risque de récidive de thrombose cérébrale. Chez les patients présentant une diminution de l'activité d'ADAMTS13 et/ou une réponse plaquettaire anormale, nous rechercherons si de nouveaux polymorphismes des gènes d'ADAMTS13 et du VWF représentent des marqueurs du risque d'ischémie cérébrale. Parallèlement, nous mettrons au point une méthode de mesure de l'activité enzymatique d'ADAMTS13 compatible avec l'analyse protéomique en milieu plasmatique. La mise en évidence d'une diminution de l'activité d'ADAMTS13 conduisant à une activation plaquettaire excessive aura des implications thérapeutiques potentielles pour la prise en charge de ces patients.

Coordination du projet

Dominique BARUCH (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR PARIS VII - ADR 12

Aide de l'ANR 360 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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