Systèmes peptidiques vasomoteurs, paroi artérielle et pathologie cardiovasculaire et rénale – PEPARDIA

Le projet concerne l'étude des mécanismes pathogènes responsables de l'apparition et de la progression des maladies vasculaires dégénératives et la prévention pharmacologique de ces maladies, plus particulièrement l'insuffisance coronarienne, l'insuffisance vasculaire rénale et les complications vasculaires et rénales du diabète sucré, maladies dont la pathogénie est pour une part commune. Il se focalise sur le rôle des systèmes peptidiques vasomoteurs, systèmes impliqués dans le contrôle physiologique de la perfusion tissulaire en particulier dans le coeur et le rein, et sur l'identification des anomalies moléculaires précoces dans la paroi artérielle, le coeur et le rein au cours de ces maladies. Il associe trois équipes,habituées à collaborer entre elles, ayant des expériences complémentaires en (I) Biologie Moléculaire et génétique murine, (II) Physiologie et Pharmacologie vasculaire, et (III) Recherche Clinique.
Le projet comporte a) la description d'un nouveau système peptidique intrinsèque à la paroi artérielle, impliqué dans la vasodilatation physiologique, comprenant la kallicréine tissulaire, les kinines et leurs récepteurs, et les récepteurs des angiotensines. La mise en évidence du rôle protecteur de ce système dans l'ischémie cardiaque, la pathologie rénovasculaire et les complications vasculaires du diabète, par la création et l'étude de modèles génétiques murins de déficience et d'activation contrôlée du système, et conjointement par l'étude de mutations humaines inactivant la kallicréine; b) L'étude des mécanismes de la néphropathie diabétique et des complications vasculaires du diabète à leur stade précoce grâce à un modèle murin monogénique d'évolution accélérée de la maladie, par duplication du gène de l'ACE, gène également impliqué dans la maladie humaine, et la réalisation sur ce modèle d'études moléculaires globales et ciblées, conjointement avec des études animales et des études cliniques, histologiques et génétiques; c) La mise au point et l'évaluation pré-clinique et clinique de nouvelles stratégies pharmacologiques de prévention cardiovasculaire et rénales par le blocage amélioré du système rénine angiotensine par association de cibles, le blocage conjoint de ce système et de la NEP, et par l'antagonisme des effets du thromboxane A2 chez les patients diabétiques. L'étude des relations de causalité entre les anomalies de la paroi artérielle et la progression de l'insuffisance rénale chronique chez l'homme.
Ces études, expérimentales et cliniques, doivent contribuer à une meilleure connaissance des mécanismes intrinsèques de contrôle de la fonction artérielle, et des anomalies de cette fonction, en particulier lors du développement des complications du diabète. Elles peuvent identifier de nouveaux marqueurs potentiels du risque vasculaire. Elles comportent une évaluation préclinique et clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques de prévention vasculaire,fondées sur des hypothèses pathogéniques spécifiques.