Déterminants du remodelage ventriculaire post-infarctus: analyse fonctionnelle et protéomique dans des modèles expérimentaux et chez l'homme – LVREMODEL

Le remodelage ventriculaire gauche (VG) est un des acteurs majeurs de la sévérité de l'insuffisance cardiaque (IC), mais ses déterminants moléculaires restent en partie inconnus. Chez l'homme, ce remodelage ne peut pas être totalement prédit sur la base de ses déterminants connus, en particulier l'étendue de l'infarctus du myocarde (IM).
En parallèle, les modifications de la circulation périphérique peuvent également affecter le remodelage. Ainsi, la vasoconstriction périphérique dans l'IC (liée en partie à la dysfonction endothéliale) peut augmenter la postcharge et aggraver la dysfonction VG. Cependant les déterminants moléculaires de ces altérations, ainsi que leur contribution au remodelage VG et à l'aggravation de l'IC, restent inconnus.
Devant l'absence d'études systématiques et à grande échelle des déterminants moléculaires du remodelage, nous analyserons, par protéomique différentielle, les changements protéiques cardiaques et vasculaires associées à l'IM chronique chez l'animal et chez l'homme, dans le but de corréler ces changements à la sévérité de la dysfonction et du remodelage VG.
L'analyse protéomique différentielle utilisera l'électrophorèse 2D, seule ou couplée à la technique DIGE (Differential Gel Electrophoresis), les 'protein biochips' (SELDI ProteinChips®), et la spectrométrie de masse pour l'identification des protéines.
L'étude clinique multicentrique régionale (Nord Pas de Calais) portera sur 260 patients avec IM antérieur, chez lesquels l'étude protéomique sera réalisée sur des prélèvements sanguins effectuées après 5 jours, 1 mois, 3 mois, et 1 an, et sera corrélée au remodelage et à la dysfonction VG évalués par échocardiographie. Des expériences similaires seront menées dans un modèle d'IM chez le rat, où la dysfonction et le remodelage VG seront évalués par échocardiographie, mesures hémodynamiques cardiaques invasives et histologie, tandis que l'analyse protéomique différentielle sera realisée sur des prélèvements sanguins et de tissu VG 7 jours, 1 mois ou 3 mois après IM.
L'étude vasculaire portera sur des segments d'artère mésentérique isolés chez des souris 2 mois après IM, qui seront l'objet en parallèle d'études de protéomique différentielle et de dysfonction endothéliale. Enfin, nous avons récemment identifié de nouvelles interventions qui rétablissent une fonction endothéliale normale dans l'IC, que nous utiliserons pour évaluer le lien entre ce rétablissement et l'amélioration du remodelage et de la fonction VG, en utilisant des inhibiteurs pharmacologiques, des ARNi et des souris transgéniques.
En associant l'expertise du groupe de Lille en protéomique et dans les études cliniques de l'IC avec celle du groupe de Rouen dans les modèles expérimentaux d'IC et l'évaluation fonctionnelle cardiovasculaire, ces études devraient contribuer à améliorer les connaissances des mécanismes du remodelage dans l'IC, et pourraient permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette pathologie.