COD - Cardiovasculaire, obésité et diabète

Caractérisations clinique, biologique et moléculaire des formes rares d'hypercholestérolémie familiale par défaut des gènes PCSK9, HCHOLA4 ou HCHOLA5. – HCHOLA4/5

Résumé de soumission

L'hypercholestérolémie représente l'un des facteurs de risque majeurs de l'athérosclérose et de ses complications cardiovasculaires. Le poids socio-économique de cette altération biologique est énorme puisque ses complications représentent l'une des causes principales de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L'hypercholestérolémie, toutes origines confondues (monogénique et multifactorielle), touche un sujet sur 20 dans la population générale et ses facteurs de prédisposition génétique sont encore largement inconnus. Seuls les gènes impliqués dans l'hypercholestérolémie familiale (HCF) ont été identifiés. Ces formes familiales ne sont pas rares et sont généralement sous diagnostiquées dans la population générale, leur étude représente donc un enjeu de santé publique. De plus, elles représentent d'excellents modèles pour étudier le métabolisme du cholestérol. Les travaux fondamentaux de Brown et Goldstein ont révélé le rôle important des mutations du gène codant le récepteur des LDL (LDLR)
dans le déterminisme de l'hypercholestérolémie familiale dominante, alors que les travaux de l'équipe d'Innerarity ont montré la contribution de mutations portées par le gène de l'apolipoprotéine B-100 (APOB), ligand du récepteur des LDL. Les résultats de notre équipe ont révélé l'existence d'une complexité encore plus importante avec l'implication dans l'HCF dominante d'au moins 3 gènes supplémentaires (HCHOLA3 en 1p32-p34.1, HCHOLA4 en 16q22 et HCHOLA5). Nous avons par la suite identifié le gène HCHOLA3 comme étant le gène PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) qui code une protéine partiellement caractérisée, NARC-1 (Neural Apoptosis Regulated Convertase). L'objectif principal de notre équipe est : 1) de révéler le rôle que joue l'enzyme NARC-1 dans le métabolisme du cholestérol et la physiopathologie de l'hypercholestérolémie familiale ; 2) d'identifier le gène HCHOLA4 ; 3) de localiser et identifier le gène HCHOLA5 ; 3) d'effectuer des études biochimiques et cinétiques des lipoprotéines riches en apoB-100 des patients atteints ; 5) d'évaluer la contribution des défauts liés aux gènes LDLR, APOB, PCSK9, HCHOLA4 et HCHOLA5 dans l'hypercholestérolémie à transmission autosomique dominante. La stratégie suivie pour mieux comprendre le rôle de NARC-1 se basera sur l'étude du sérum et des lignées lymphoblastoïdes des patients porteurs des mutations de PCSK9 à l'aide d'anticorps polyclonaux. L'identification de HCHOLA4 combinera le clonage positionnel à l'approche protéomique. L'identification du gène HCHOLA5 reposera sur des approches génétiques et moléculaires classiques combinant analyse familiale et tour de génome suivis du clonage positionnel des gènes. Enfin, les approches d'étude des protéines codées par ces gènes et de leur implication physiopathologique dépendront de leur nature et de leur expression tissulaire.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V (Divers public)

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Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR DE LILLE - ADR 7
ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX DE PARIS - PITIE SALPETRIERE
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR DE BORDEAUX - ADR 9
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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