Diversité génétique et monotonie phénotypique des pathologies artérielles non-athéromateuses; – GDPM

Les anévrysmes (dilatations) et les dissections (ruptures) des artères élastiques (aorte) et musculaires lisses (fibrodysplasies), sont caractérisés par une grande diversité d'étiologies génétiques, contrastant avec des phénotypes restreints. Ces pathologies ont en commun d'être initiées par les cellules musculaires lisses vasculaires (CML), d'être caractérisées par l'apoptose des CML, la degradation de la matrice extracellulaire, et la génèse de plaques de dégénérescence mucoïde dans la paroi. L'objectif du projet est de continuer à identifier la diversité génétique des étiologies de ces pathologies, et d'en explorer les relations génotypes/phénotypes aux niveaux moleculaires, cellulaires, tissulaires et cliniques.
Nous poursuivrons l'identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes familiales des anévrysmes non-athéromateux de l'aorte et des fibrodysplasies des artères rénales. Nous développerons en parallèle les bases génétiques quantitatives des déterminants moléculaires des ruptures élastiques et de la persistance du canal artériel chez le rat Brown-Norway. Nous développerons de nouveaux critères cliniques de substitution à la morbidité, marqueurs de la dysfonction pariétale artérielle en imagerie RMN et ultrasons; et marqueurs biologiques plasmatiques des modifications rhéologiques secondaires à ces pathologies. Nous réaliserons des études de thérapeutiques expérimentales précliniques dans des modèles chez le rat et la souris. Le contraste entre la diversité des étiologies et la monotonie phénotypique de ces pathologies sera exploré aux niveaux tissulaires, cellulaires et moléculaires. Nous caracteriserons le mécanisme de formation des plaques mucoïdes, et leurs rôles comme point de départ des dissections et d'évolution des anévrysmes. Pour cela nous utiliserons des approches de protéomique différentielle et d'immunohistochimie. Des programmes similaires seront entrepris dans les fibrodysplasies. Les phénotypes moléculaires et cellulaires seront explorés en utilisant des constructions plasmidiques, sauvages et mutées, transfectées dans des lignées immortalisées de CML et étudiés en microscopie electronique et confocale. En parallèle, nous avons constitué une biobanque de CML en culture primaire, représentative de la diversité génétique (fibilline, TGFbRII, etc). La réponse de ces cellules a des stimuli pro-apoptotiques, et au stress mécanique (FlexCell) sera étudiée in vitro. Leurs capacités à surproduire des glycosaminoglycans et à secréter moins de protéines de la matrice extracellulaire seront étudiées a travers une technologie innovante de protéomique différentielle directement appliquée sur les cultures primaires de CML humaines.
Ce projet devrait aboutir à des progrès importants dans la compréhension des pathologies artérielles non-athéromateuses, et déboucher sur des développements thérapeutiques chez l'homme.