Rôle du récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR) dans l'homéostasie du glucose – FXR

Le récepteur nucléaire FXR (farnesoid X receptor) est activé par les acides biliaires et participe au contrôle du métabolisme des acides biliaires et des lipoprotéines. Le but de notre projet est de déterminer le rôle de FXR dans le contrôle de l'homéostasie du glucose.
Nous avons démontré que FXR contrôle l'expression des gènes régulés par le glucose, modulant ainsi les voies de la glycolyse et de la lipogénèse de novo hépatiques. La première partie de ce projet visera à décrypter les mécanismes moléculaires de cette nouvelle fonction de FXR. Nous étudierons la possibilité d'un crosstalk entre FXR et le facteur de transcription ChREBP, impliqué dans le contrôle de l'expression des gènes en réponse au glucose. Nous déterminerons si l'activation de FXR joue un rôle dans l'effet inhibiteur des acides gras polyinsaturés sur l'expression des gènes de la glycolyse et de la lipogénèse de novo.
FXR intervient également dans le contrôle de la sensibilité à l'insuline. En effet, les souris déficientes en FXR ont une insulinorésistance périphérique lors d'un clamp euglycémique-hyperinsulinémique. En étudiant le phénotype métabolique de plusieurs modèles de souris génétiquement modifiées (souris déficientes en FXR de façon globale ou foie-spécifique, souris déficientes en FXR croisées avec des souris ob/ob), nous déterminerons l'implication relative du muscle squelettique et du tissu adipeux dans la survenue de cette insulinorésistance. Comme des données préliminaires suggèrent que FXR est aussi exprimé dans le tissu adipeux, nous analyserons les conséquences de l'activation de FXR sur le métabolisme de l'adipocyte. Une approche pharmacologique sera également developpée en traitant des souris ob/ob par un agoniste synthéthique de FXR.
FXR est également exprimé dans les cellules béta d'ilôts pancréatiques murins et humains, suggèrant qu'il puisse jouer un rôle dans le contrôle de l'insulinosécrétion. Pour valider cette hypothèse, nous étudierons l'effet de l'activation de FXR sur la sécretion d'insuline induite par le glucose dans les ilôts pancréatiques murins et humains.
L'ensemble de ces résultats suggèrent que le recepteur nucléaire FXR pourrait jouer un rôle clef dans la physiopathologie du diabète de type 2 en agissant au niveau des differents tissus cibles de l'insuline. Pour valider la relevance physiologique d'une telle régulation chez l'homme, nous réaliserons des études cliniques. Nous mesurerons les niveaux d'expression de FXR dans le foie et le tissu adipeux abdominal et sous-cutané de sujets contrôles et de patients diabétiques de type 2. Nous déterminerons également l'effet d'un traitement par les acides biliaires sur l'homéostasie du glucose chez des patients atteints de syndrome métabolique ou de diabéte de type 2.
En conclusion, la caractérisation du nouveau rôle de FXR dans le métabolisme du glucose va permettre d'ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement de maladies métaboliques, notamment du diabète de type 2.