Caractérisation des effets vasculaires protecteurs et délétères des oestrogènes. – E2/ ARTERY

Les deux grandes études d'intervention américaine HERS (1998) et WHI (2002, 2004) ont semé un doute profond quant au bénéfice que l'on pouvait attendre du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause. En effet, tandis que le THS en post-ménopause ne diminue pas (2004), voire augmente (1998, 2002), le risque cardiovasculaire coronarien (CV), les études cliniques d'observation et les études expérimentales ont clairement démontré un effet protecteur des oestrogènes sur les stades initiaux du processus athéromateux. Comprendre les mécanismes responsables d'une part des effets délétères en post-ménopause, et d'autre part des effets bénéfiques des oestrogènes endogènes, représentent 2 priorités récemment définies par l'American Heart Association dans le domaine du traitement de la ménopause. L'effort coordonné des 4 équipes participant à projet devrait permettre d'optimiser les chances d'élucider ce paradoxe.

Les travaux menés jusqu'à ce jour nous amènent à poser l'hypothèse unificatrice suivante : l'E2 exerce d'une part au niveau des populations du système immuno-inflammatoire un effet pro-inflammatoire (aussi bien au niveau des macrophages péritonéaux que sur certaines populations lymphocytaires), et d'autre part, il prévient, grâce à un effet endothélial direct, le passage trans-endothelial des leucocytes. Cette hypothèse sera testée in vivo dans differents modèles de souris transgéniques, invalidées pour le récepteur des oestrogènes alpha (REa) globalement ou dans des populations cellulaires spécifiques (endothélium ou monocytes/macrophages et polynucléaires neutrophiles). Les mécanismes moléculaires responsables des effets de l'E2 dans ces populations cellulaires seront étudiés dans des modèles explorant soit l'endothélium (production de NO ex vivo), soit le système immuno- inflammatoire (macrophages peritonéaux isolés), soit l'interaction des deux (constitution de stries lipidiques dans un contexte d'hypercholestérolémie). Enfin, une attention particulière sera portée aux isoformes de REa, ainsi qu'au rôle du Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2) et de l'ostéopontine, qui jouent tous deux un rôle clé pour l'effet de l'E2 dans la réendothélialisation.

Ce projet permettra 1) de mieux comprendre, en fonction de la prédominance de l'effet « endothélial protecteur » ou « pro-inflammatoire aggravant », les effets des oestrogènes à un niveau cellulaire et moléculaire en physiopathologie ; 2) d'aider à sélectionner de nouvelles molécules dérivées des oestrogènes (SERMs), efficaces sur les symptômes de la ménopause, dépourvus d'effets pro-inflammatoires délétères mais concervant les effets endothéliaux bénéfiques. Le développement d'un panel de modèles animaux (et éventuellement cellulaires) pour screener les SERMs actuels sera utile pour concevoir la molécule optimale du traitement de la ménopause.