Approches genomiques integrees de la Diabesité – DIAB-OMICs

L'obésité et le diabète sont deux maladies multifactorielles dont la physiopathologie sont étroitement liées (concept de diabésité censé en résumer l'histoire naturelle). En dehors des formes monogéniques, le risque génétique de ces maladies métaboliques résulte d'effets cumulatifs de variants fréquents chez des individus exposés à des conditions de vie obésogènes. L'approche gène candidat traditionnelle a été encore peu efficace à élucider les bases génétiques de la diabésité. Les explorations génome entier de familles diabétiques ou obèses ont montré plusieurs régions chromosomiques communes à plusieurs populations, mais l'identification des variants géniques en cause est encore difficile. La combinaison d'analyses de liaison génétique et du transcriptome offre un moyen de sélectionner des gènes candidats biologiques positionnels dont les variations pourraient moduler des traits phénotypiques liés à la diabésité. De même, l'utilisation de puces à ADN de haute densité d'expression génique et de polymorphismes génétiques devrait contribuer à rendre les études épidémio-génétiques de gènes candidats plus efficaces. DIAB-OMICs a comme objectif de créer et d'utiliser les outils nécessaires pour identifier des gènes de susceptibilité au diabète de Type 2 (DT2) et à l'obésité sévère de l'adulte et de l'enfant. A partir de l'analyse in silico des régions de liaison génétique répliquées dans plusieurs phénotypes et populations, plusieurs loci seront étudiés grâce à des puces à ADN humaines et de rat de manière à sélectionner les gènes candidats positionnels les plus prometteurs. Ces gènes seront aussi choisis dans le contexte de leur contribution à des voies de signalisation importantes dans la balance énergétique/homéostasie glycémique (voies du TGF-beta,leptine, angiopoietin-like, et certains récepteurs nucléaires). Les variants fréquents des gènes choisis au cours de ce projet seront systématiquement étudiés chez 5204 individus. Les variants fonctionnels seront ensuite identifiés par l'analyse complète de ces gènes dans de larges populations, et par des études biologiques in vitro et in vivo. Un site web sera réalisé offrant librement les données génomiques obtenues par nos approches concernant la diabésité.
Pour atteindre ses objectifs DIAB-OMICs réunit les complémentarités des unités CNRS UMR8090 dont l'expérience dans le clonage positionnel de gènes de susceptibilité au DT2 et à l'obésité est reconnue, CNRS UMR 7059 experte dans l'étude physiologique des modèles de rats diabétiques, Inserm ERIT-M 0106 dont la banque de tissus humains (notamment d'îlots pancréatiques) est unique en France. Grâce à ses compétences multidisciplinaires en recherche diabétologique, et à ses collaborations internationales (à travers notamment des projets européens intégrés), DIAB-OMICs devrait pouvoir contribuer à mieux comprendre les déterminants moléculaires primitifs du diabète et de l'obésité.