Complexes canalaires et substrat de la fibrillation auriculaire – CCAF

Contexte: La fibrillation auriculaire (FA), la plus fréquente des arythmies, est souvent associée avec des altérations des propriétés fonctionnelles et de la structure du myocarde qui composent son substrat. Ce remodelage auriculaire peut précéder l'arythmie lors de l'insuffisance cardiaque, d'une surchage hémodynamique auriculaire et du vieillissement. Notre hypothèse est que l'altération de l'ultrastructure du myocarde et le remaniement de la matrice extracellulaire sont responsables de la désorganisation et du dysfonctionnement des complexes canalaires et que ce processus est une étape précoce dans la constitution du substrat de la FA. Les canaux font en effet partie de larges complexes protéiques compartimentés dans des régions spécialisées du sarcolemme, notamment le disque intercalaire. Objectifs : i) déterminer comment les complexes canalaires des disques intercalaires sont régulés au cours du remodelage du myocarde auriculaire chez l'homme et dans un modèle expérimental d'oreillette dilatée et fibreuse ; ii) d'identifier les mécanismes responsables du remaniement des complexes canalaires; iii) de mieux connaître la physiologie des complexes canalaires. Stratégie de recherche. Dans des échantillons chirurgicaux d'oreillettes humaines, nous étudierons en fonction de l'histoire clinique des patients l'organisation des canaux potassiques et sodique dans le disque intercalaire à l'aide des technique de microscopie électronique et en 3-dimension par déconvolution. Dans le modèle d'oreillette dilatée et fibreuse chez le rat insuffisant cardiaque nous établirons la chronologie entre la fibrose et la désorganisation des complexes canalaires. Le retentissement de ce remaniement sur l'activité électrique auriculaire étudiée par l'enregistrement de l'électrocardiogramme, du potentiel d'action cellulaire et des courants ioniques. Dans ce modèle, nous testerons l'hypothèse que la thrombine, une protéase qui s'accumule au cours de la FA joue un rôle dans le remaniement des complexes canalaires via l'activation des récepteurs PAR1. Par génie génétique et à l'aide de vecteurs plasmidiques et viraux, nous étudierons les effets de la protéine d'accrochage SAP97 sur la physiologie des canaux K+ et Na+. La dynamique d'adressage des canaux dans les membranes sera étudiée à l'aide des techniques de « Fluorescence Recovery After Photobleaching » (FRAP) et par vidéomicroscopie; nous nous intéresserons aux effets du contact cellulaire, de l'inégrité du cytosquelette et de la fréquence de battement sur ce processus. Conclusion: Grâce à nos fortes complémentarités dans les domaines de l'électrophysiologie cardiaque, de l'imagerie cellulaire et molédulaire des contacts cellulaires, de la biologie moléculaire des canaux et de la pharmacologie cardiaque, ce projet devrait permettre de mieux comprendre comment sont organisés les complexes canalaires, leur rôle dans l'électrophysiologie cardiaque et le mécanisme des arythmies en particulier de la FA.