Fonctions cardiovasculaires du facteur de réponse au sérum: un médiateur potentiel du remodelage des parois cardiaques et vasculaires dans les cardiomyopathies et les vasculopathies – CARFUNC-SFR

Notre projet a pour objectif d'étudier le rôle du facteur de transcription SRF dans le système cardiovasculaire, en tant que régulateur de nombreux gènes impliqués dans la croissance cellulaire, l'apoptose et les protéines du cytosquelette. Des observations chez des patients et dans différents modèles de souris transgéniques, suggèrent que des altérations de l'activité de SRF pourraient être impliquées dans les défaillances cardiaques. Des données récentes soulignent également le rôle crucial de SRF dans la fonction des cellules musculaires lisses ainsi que dans les cellules endothéliales. Une meilleure compréhension de la cascade d'évènements aboutissant à la défaillance cardiaque ou à un dysfonctionnement vasculaire, nécessite de caractériser in vivo le rôle de SRF comme relais des différentes voies de signalisation impliquées.
Les équipes 1 et 2 ont déjà combiné leurs compétences pour développer un modèle d'inactivation conditionnelle du gène SRF chez la souris, par l'utilisation de la technologie Cre/loxP. Ce modèle a permis de montrer que SRF est indispensable pour la cardiomyogenèse. Chez l'adulte, le déclenchement de la perte de SRF entraîne le développement d'une cardiomyopathie dilaté et la mort des souris. Les explorations fonctionnelles réalisées par l'équipe 3 ont permis de déceler, dès un mois après perte de SRF, une dilatation ventriculaire et une perte de contractilité. D'autres modèles d'invalidation de SRF dans les cellules musculaires lisses et endothéliales des vaisseaux, ont également été établis par l'équipe1. Ces modèles sont actuellement en cours d'analyse dans l'équipe 1 et seront utilisés avec l'équipe 4 pour étudier le rôle de SRF dans la transduction des signaux hémodynamiques (flux, pression) induisant le remodelage des artères.
Le programme que nous proposons s'appuie sur les outils puissants que constituent les différents modèles d'invalidation de SRF dans les cellules cardiaques, musculaires lisses et endothéliales pour aborder :
Dans le coeur (équipes 1, 2 et 3) :
- La caractérisation de la cinétique des évènements moléculaires qui, depuis le déclenchement de la perte de SRF, aboutissent à la cartdiomyopathie dilatée et la défaillance.
- - La caractérisation des voies de signalisation dans lesquelles SRF sert de relais pour la réponse hypertrophique du ventricule gauche. Dans ce but, nous évaluerons les conséquences de la perte de SRF dans les cardiomyocytes soumis à différentes conditions expérimentales stimulant in vivo une réponse hypertrophique. Un nouveau modèle sera également créé pour étudier les conséquences du déclenchement d'une surproduction de SRF dans les cardiomyocytes.
Dans le système vasculaire (équipes 1 et 4) :
- L'étude du rôle de SRF dans le développement des cellules musculaires lisses et endothéliales.
- L'exploration du rôle de SRF dans la physiologie des cellules musculaires lisses et dans la migration, la prolifération, et la fonction angiogénique des cellules endothéliales.