COD - Cardiovasculaire, obésité et diabète

L'APELINE UNE CIBLE THERAPEUTIQUE POTENTIELLE DANS LE TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE : DU DEVELOPPEMENT DE LA MOLECULE A L'INVESTIGATION CLINIQUE. – APELIN

Résumé de soumission

En recherchant un récepteur de l'angiotensine III, nous avons cloné chez le rat un récepteur à 7 domaines transmembranaires partageant 95% avec le récepteur orphelin humain APJ qui s'est révélé être le récepteur d'un nouveau peptide, l'apéline. Nous avons caractérisé pharmacologiquement ce récepteur puis montré que l'apéline et son récepteur sont co-exprimés avec la vasopressine (AVP) dans les neurones hypothalamo hypophysaires. Nous avons observé que l'apéline, injectée par voie centrale chez la rate en lactation, diminue l'activité de ces neurones et la sécrétion d'AVP dans la circulation sanguine, provoquant une diurèse aqueuse. Enfin, chez le rat déshydraté, l'apéline et l'AVP sont régulées de façon opposée afin d'optimiser la sécrétion systémique d'AVP et de diminuer la diurèse. Ainsi l'apéline constitue un inhibiteur naturel de l'effet anti-diurétique de l'AVP. De plus, l'apéline et son récepteur sont présents dans le coeur, le rein, les vaisseaux et l'apéline injectée par voie iv diminue la pression artérielle et augmente la force contractile du myocarde tout en diminuant les pré- et post-charges. Ainsi l'apéline pourrait être impliquée dans le contrôle de l'équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires. Obtenir un agoniste ou antagoniste du récepteur de l'apéline inexistants à ce jour devrait permettre d'explorer plus avant le rôle de ce peptide dans les pathologies cardiovasculaires.
Notre projet de recherche vise à à 1) effectuer des études structure-fonction de l'apéline et de son récepteur en utilisant une approche structurale (modèle 3D) et pharmacologique (optimisation d¿un composé tête-de-série existant ; synthèse et test de nouvelles chimiothèques, optimisation rationnelle des nouvelles touches obtenues, nécessaires au développement d'agonistes ou d'antagonistes, 2) évaluer ces molécules in vitro sur les cellules CHO exprimant le récepteur de l'apéline (liaison, AMPc, internalisation) puis in vivo sur la sécrétion d'AVP et la diurèse. Si un analogue de l'apéline de haute affinité est obtenu, ses effets seront évalués dans des modèles expérimentaux d'hypertension artérielle et d'insuffisance cardiaque (IC) sur la pression artérielle et les performances contractiles du myocarde 3) établir si l'apéline est impliquée dans le contrôle de l'équilibre hydrique chez l'homme (étude clinique réalisée sur dix volontaires sains, dirigée par le Pr. M. Azizi au CIC de l'HEGP en coll avec le lab de C Llorens-Cortès). Après avoir établi les normales des concentrations d'apéline plasmatique et urinaire, notre projet s'orientera vers une étude de la sécrétion d'apéline dans l'IC. On peut espérer de ces travaux obtenir un agoniste non peptidique du récepteur de l'apéline dont l'administration pourrait être utile dans le traitement de l'IC, en favorisant une diurèse, en améliorant les performances contractiles du myocarde tout en diminuant les pré- et post-charges.


Coordinateur du projet

ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX DE PARIS - CHU HENRI MONDOR (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX DE PARIS - CHU HENRI MONDOR
CNRS - DR NORD-PAS-DE-CALAIS ET PICARDIE

Aide de l'ANR 225 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

Liens utiles