Récepteurs kaïnate présynaptiques: fonctions, mécanismes et traffic polarisé – PreSynGlu

La majorité des travaux actuels sur les mécanismes de plasticité synaptique se concentrent sur les modifications post-synaptiques de la transmission synaptique. Cependant, les mécanismes de régulation de la libération de neurotransmetteurs participent de manière très importante aux changements d'efficacité à plus ou moins long terme de la transmission synaptique.
Parmi ces processus, nous avons choisi de nous intéresser aux récepteurs présynaptiques du glutamate. Depuis peu, il apparait évident que certains récepteurs ionotropiques du glutamate, classiquement considérés comme des éléments post-synaptiques, sont aussi localisés sur les terminaisons synaptiques où ils modulent la libération de neurotransmetteur et sont impliqués dans la plasticité synaptique. Les récepteurs du glutamate de type kaïnate semblent jouer un rôle très important dans ces processus.
Dans ce champ de recherche, trois questions générales doivent être posées: 1) quels sont les mécanismes d'action de ces récepteurs ionotropiques présynaptiques? 2) quels sont les mécanismes moléculaires et cellulaires de l'adressage et de l'ancrage de ces récepteurs dans la terminaison axonale, 3) dans quels contextes physiologiques et pathologiques ces récepteurs sont-ils mis en jeu?
Notre objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires et fonctionnels responsables du rôle facilitateur des récepteurs kaïnate présynaptiques dans la transmission synaptique excitatrice dans le système nerveux central. Ces mécanismes ne peuvent être réellement compris que s'ils sont replacés dans un contexte proche du fonctionnement physiologique du système. C'est pourquoi nous utiliserons des approches moléculaires et des modèles de souris transgéniques permettant d'évaluer la fonction et la localisation précise de ces récepteurs in vivo. En particulier, nous utiliserons des expériences de complémentation par infection localisée de souris mutantes avec des lentivirus exprimant des formes contrôles ou mutées de ces sous-unités. Nous combinerons ensuite l'imagerie de fluorescence, la microsopcie électronique, les approches électrophysiologiques et l'imagerie dynamique par microscopie confocale bi-photonique sur des tranches de cerveau.
Les questions posées dans ce projet qui concernent le cas particulier des récepteurs kaïnate, revêtent un interêt beaucoup plus général dans le domaine de la neurobiologie cellulaire et celui de la plasticité synaptique. Par ailleurs nous formulons l'hypothèse que ces récepteurs présynaptiques constituent de nouvelles cibles thérapeutiques très prometteuses pour moduler efficacement le fonctionnement d'un circuit neuronal sans l'affecter directement.