Dynamique et plasticité des interactions cellulaires et moléculaires au sein des ganglions de la base qui sous-tendent les troubles du mouvement: noyau subthalamique et maladie de Parkinson – DYPLAG

Le noyau subthalamique (NST) est devenu la structure de choix pour le traitement neurochirurgical de la maladie de Parkinson (MP) par la stimulation à haute fréquence (SHF). L'efficacité de la SHF-NST dans la suppression des symptômes moteurs de la MP a démontré le rôle crucial de ce noyau dans les désordres du mouvement et a révélé la valeur des stratégies de traitement contournant le système dopaminergique pour restaurer un équilibre fonctionnel au sein du circuit moteur des ganglions de la base (GB). Paradoxalement, les schémas théoriques de l'organisation fonctionnelle des GB qui ont permis d'identifier le NST comme une cible potentielle pour la neurochirurgie fonctionnelle du Parkinson et d'expliquer les mécanismes d'action de la SHF, sont encore largement débattus. Notamment, les données expérimentales relatives à ces mécanismes réfèrent le plus souvent à des effets SHF-NST de courte durée, alors que ce traitement est appliqué de façon continue chez les patients parkinsoniens. Aujourd'hui, de plus en plus de données montrent que la SHF met en jeu plusieurs voies des GB et entraine des changements d'expression génique, suggérant que la SHF pourrait conduire à une réorganisation des circuits neuronaux via des mécanismes neurochimiques et de plasticité synaptique, dépendants de l'activité neuronale. Ce projet vise à affiner nos connaissances sur la dynamique des interactions neuronales et/ou gliales, qui gouvernent le fonctionnement normal et pathologique des GB, en se concentrant plus particulièrement sur le NST et les mécanismes qui sous tendent les bénéfices cliniques induits par la SHF du NST dans le traitement de la MP. Ce projet réunira les expertises de trois équipes qui ont toutes une grande expérience de recherche dans le domaine des GB et qui ont réalisé un travail pionner sur les effets de la SHF-NST dans des modèles animaux de la MP. Nos objectifs expérimentaux visent à : 1) affiner nos connaissances sur la position du NST dans la circuiterie des GB; 2) déterminer si la SHF-NST, appliquée pendant une longue durée, produit ou non un remodelage structural et fonctionnel des réseaux des GB, et, comment cette SHF interfère avec les effets d'une stratégie classique de restauration dopaminergique. Pour atteindre ces objectifs, nous développerons une approche expérimentale multi-facettes, combinant les outils pharmacologiques et chirurgicaux avec des enregistrements électrophysiologiques in vivo et in vitro, de la microdialyse intracérébrale in vivo, des techniques de traçage et des approches morphologiques quantitatives. Ce travail devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes d'action de la SHF et apporter de nouvelles bases anatomo-fonctionnelles des circuits des GB pour le développement de stratégies alternatives dans le traitement de la MP. Elles devraient aussi nous éclairer sur l'utilisation de la stimulation cérébrale profonde dans d'autres désordres désordres neuropsychiatriques et cognitifs.