MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Modélisation chez la levure de déficiences en ATP synthase associées à des pathologies chez l'homme : des mécanismes moléculaires à la recherche de molécules médicaments – Levure-NARP

Résumé de soumission

Des altérations des fonctions mitochondriales sont à l’origine d’un grand nombre de maladies neuro-musculaires chez l’homme. Ces maladies sont rares (<1/8000) mais leur nombre fait qu’elles ont globalement un impact économique et médical important. Plusieurs de ces maladies (NARP, Leigh) ont été associées à une déficience primaire en ATP synthase, un complexe multiprotéique de la membrane mitochondriale interne qui catalyse les dernières étapes de la production d’ATP par la voie des oxydations phosphorylantes. Du fait de la répartition dans le noyau et la mitochondrie de l’information génétique nécessaire à la formation de l’ATP synthase, des maladies causées par une déficience en ATP synthase peuvent avoir une origine génétique nucléaire ou mitochondriale. Deux types d’altération de l’ATP synthase ont été mis en évidence chez les patients, (i) des modifications structurales conduisant à un défaut de fonctionnement de l’ATP synthase, et (ii) un déficit d’accumulation en ATP synthases par ailleurs parfaitement fonctionnelles. Concernant le premier type d’altérations, les seules connues sont dues à des mutations du gène mitochondrial ATP6 qui code pour une sous-unité essentielle au fonctionnement de l’ATP synthase. Chez tous les patients du second type, les mutations causales sont localisées dans le noyau, mais le plus souvent les gènes impliqués ne sont pas connus. Outre un déficit de synthèse d’ATP, on note toujours chez les patients une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) laquelle peut certainement jouer un rôle dans l’évolution de la maladie. A ce jour, il n’existe aucun remède efficace pour lutter contre ces maladies. Nous proposons d’introduire et d’étudier ces altérations de l’ATP synthase chez la levure Saccharomyces cerevisiae, un modèle eucaryote simple particulièrement bien adapté à l’analyse de dysfonctionnements mitochondriaux, et chez lequel il est possible de modifier à loisir avec des techniques rapides et efficaces les gènes nucléaires et mitochondriaux. Avec ce modèle, il sera possible de mieux définir la pathogénicité des mutations et de mettre en évidence des mécanismes correcteurs. Nous chercherons des molécules capables de corriger les défauts de croissance respiratoire des mutants par une méthode de criblage à haut débit de chimiothèques. Des dizaines de composés peuvent être testés aisément avec la levure et beaucoup plus rapidemment qu’avec des modèles mammifères, en quelques mois à peine. Une modélisation moléculaire des mutations du gène ATP6 sera réalisée (en collaboration avec R. Brasseur, Centre de Biophysique Moléculaire Numérique, Belgique) en vue d’essayer de comprendre leur impact sur la structure de l’ATP synthase en relation avec leurs conséquences fonctionnelles. Le projet devrait déboucher dans un proche avenir sur des informations et des molécules pour le développement de solutions thérapeutiques. Des résultats préliminaires suggèrent des mécanismes correcteurs à large spectre d’action reposant sur une production accrue d’ATP par des phosphorylations d’ADP au niveau du substrat. Cette voie pourrait non seulement être active contre des altérations de l’ATP synthase mais également contre des déficiences dans les autres enzymes de la phosphorylation oxydative comme les complexes de la chaîne respiratoire.

Coordinateur du projet

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION AQUITAINE LIMOUSIN (Divers public)

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Partenaire

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION AQUITAINE LIMOUSIN
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE

Aide de l'ANR 428 172 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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