MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Démence CADASIL : de l'exploration des mécanismes physiopathogéniques à l'évaluation de stratégies thérapeutiques – CADASIL

Résumé de soumission

CADASIL est une forme autosomique dominante de maladie systémique des petites artères caractérisée par des altérations des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et la présence de dépôts granulaires très spécifiques, appelés (GOM). La maladie est responsable d’infarctus cérébraux, d’une démence et conduit au décès du patient car il n’existe aucun traitement. Notch3, le gène muté, code pour une protéine transmembranaire de la famille très conservée des récepteurs Notch. Les mutations CADASIL sont extrêmement stéréotypées, elles conduisent toutes à la présence d’un nombre impair de cystéines dans l’un des 34 EGFR du domaine extracellulaire de Notch3. La CMLV est la cible primaire du processus pathogène.Dans le cadre d’un large programme de recherche visant à élucider les mécanismes physiopathogéniques de la maladie CADASIL, 1°) nous avons montré que Notch3 était requis pour l’intégrité structurale et fonctionnelle des petites artères et activait in vivo une voie de signalisation RBP/JK-dépendante, Hes/Hey indépendante ; 2°) Nous avons développé un modèle de souris transgéniques, exprimant une protéine Notch3 avec une mutation CADASIL typique (R90C) dans les CMLV, qui récapitule les lésions artérielles spécifiques de la maladie. Nous avons mis en évidence une altération très précoce et très sélective des réponses des artères de résistance au flux et à la pression, résultant en une augmentation du tonus vasculaire. De plus les données indiquent que les altérations des CMLV ne résultent pas d’un effet toxique des GOM ou de l’accumulation de Notch3 ; 3°) Nos résultats indiquent que CADASIL pourrait être causé par des mécanismes différents voire opposés selon la mutation. Un certain nombre de mutations (dont R90C) ne réduisent pas l’activité du récepteur aussi bien in vitro qu’in vivo. De plus les souris Notch3R90C et Notch3-/- présentent des phénotypes artériels en miroir. Au contraire, d’autres mutations (dont C428S) sont associées, du moins in vitro, à une réduction de l’activité du récepteur. Nous proposons dans ce programme de recherche 3 objectifs visant à accroître notre connaissance des mécanismes physiopathogéniques de CADASIL. (Objectif? 1). Nous poursuivrons l’analyse in vivo de la nature mécanistique des mutations R90C et C428S, en utilisant, d’une part, nos souris TgNotch3R90C, TgNotch3C428S et TgNotch3WT et d’autre part les souris Notch3-/- et les souris reporter RBP/JK-LacZ pour mesurer in vivo l’activité des récepteurs mutés. (Objectif? 2) Nous testerons l’hypothèse que l’augmentation des résistances vasculaires constitue le primum movens de la maladie et qu’une normalisation du tonus vasculaire pourrait avoir un effet thérapeutique bénéfique dans la maladie. Nous évaluerons 4 classes d’agents vasoactifs pour leur capacité à normaliser le tonus vasculaire et prévenir ou ralentir l’apparition des lésions cérébrales dans un nouveau modèle murin de CADASIL. (Objectif?3) Nous étudierons les mécanismes de l’augmentation du tonus myogénique. Nous analyserons la contribution des voies de signalisation, récemment identifiées pour leur implication dans la méchanotransduction, dans l’augmentation du tonus myogénique observé dans CADASIL.L’accomplissement des objectifs proposés augmentera notre compréhension de l’effet des mutations sur l’activité du récepteur Notch3 (Objectif?1), pourrait fournir la preuve du concept de l’effet bénéfique des molécules visant à normaliser les résistances vasculaires dans la maladie CADASIL (Objectif ?2) ; devrait accroître notre compréhension des mécanismes physiopathogéniques de la maladie CADASIL et fournir d’autres pistes de stratégies thérapeutiques, et aussi, accroître notre compréhension des voies de signalisation régulant le tonus myogénique, élément critique dans de nombreuses autres pathologies touchant la microcirculation (Objectif ?3).

Coordinateur du projet

(CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE

Aide de l'ANR 150 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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