Mutation du gène PHOX2B dans l'hypoventilation alvéolaire centrale congénitales et d'autres dysautonomies : physiopathologie et modèles – PHOX2B

Le gène Paired-like Homeobox 2B (Phox2b) code un facteur de transcription qui détermine l’ensemble du circuit neuronal du système nerveux autonome (SNA). Nous avons identifié des mutations hétérozygotes de ce gène dans des pathologies variés du SNA chez l’homme comme le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (HVACC ou syndrome d’Ondine), la maladie de Hirschsprung (MH) et les tumeurs du système nerveux sympathique (TSNS, neuroblastome, ganglioneurome et ganglioneuroblastome). Ces 3 pathologies rares (prévalence<1/4000) peuvent être isolées ou associées suivant des combinaisons variables. Grâce au recrutement d’une série unique de près de 200 patients atteints de HVACC nous avons pu identifié une mutation hétérozygote survenue de novo chez 92,5% des patients (174/188) et dresser des corrélations entre le génotype et le phénotype. Le fait majeur réside dans la prédisposition tumorale chez les patients porteurs soit d’une mutation responsable d’un décalage de phase des lecture soit d’une mutation faux-sens portant sur un acide aminé de l’homéodomaine (> à 10% des cas). L’immense majorité des mutations, qui ne prédispose pas aux TSNS, sont des duplications respectant le cadre de lecture et entraînant une expansion de +5 à +13 alanines au sein de la série de 20 alanines C-terminale à l’homédomaine. Les expansions d’alanines découlent d’un mécanisme mutationnel particulier et de description récente en pathologie humaine. Ceci concerne actuellement 9 maladies génétiques rares. Les séries d’alanines sont fréquentes au sein des protéines chez les vertébrés (les FTs en particulier) sans que leur fonction soit connue 6, 7 . 8 Les protéines mutées par expansion d’alanines ont tendance à ce replier de manière anormale et à s’agréger. Ce mécanisme pathogène commun à toutes les protéines avec expansion d’alanines permet d’envisager une thérapeutique ciblée. Dans ce projet, nous souhaitons aborder 5 questions scientifiques : i) implication du gène PHOX2B dans d’autres maladies du SNA, ii) étude in vitro des 3 types de mutation identifiés chez les patients afin de confronter leurs conséquences aux différents phénotypes observés et d’appréhender la physiopathologie et le rôle physiologique des séries d’alanines dans les FTs, iii) rechercher des gènes modificateurs concernant le phénotype entérique à la fois chez l’homme et par l’étude d’un modèle murin, iv) générer un modèle murin par mutation dirigée du gène Phox2b générant une expansion de +7 alanines (avec le soutien du GIS maladies rares et v) aborder le rôle dans la tumorigenèse de ce gène de développement. Pour mener à bien ce projet nous rassemblons des compétences en génétique médicale, génétique du développement et physiologie chez le petit animal. Ce projet est en continuité avec des travaux en cours soutenus par le GIS Maladies rares, le Ministère de Santé et les Associations françaises et américaines de patients.