SYSTÈMES A DEUX COMPOSANTS ET RÉSEAUX DE RÉGULATION IMPLIQUÉS DANS LA PATHOGÉNICITÉ DE PSEUDOMONAS AERUGINOSA – TWOCOMPNET

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste possédant un large spectre d'hôtes. Elle est responsable d'infections nosocomiales sévères chez l'homme. Son génome (6.3 Mb) code un répertoire génétique complexe qui fournit à ce microorganisme une capacité à survivre dans diverses niches écologiques et divers hôtes tels que l'homme, les animaux ou les plantes. Ce génome possède des fonctions permettant de coordonner la transcription des gènes en réponse à des environnements variables en codant un grand nombre de régulateurs transcriptionnels.
Les systèmes de transduction de signaux bactériens détectent des changements dans la composition des signaux environnementaux et les transforment en mécanismes cellulaires résultant en des changements métaboliques et physiologiques chez la bactérie. Dans les systèmes à deux composants bactériens, les régulateurs de réponse reçoivent le signal à partir d'une protéine senseur (autokinase) via un mécanisme de phosphotransfert. Des voies de transduction de signaux plus complexes existent qui utilisent des domaines phosphotransférases additionnels et des senseurs hybrides, non orthodoxes ou des modules Hpt. Le génome de P. aeruginosa contient un grand nombre de systèmes à deux composants. En plus des 46 senseurs classiques, P. aeruginosa possède 17 senseurs atypiques, i.e. 5 senseurs non-orthodoxes et 12 senseurs hybrides, et 3 protéines Hpt. Chacun de ces modules Hpt peut recevoir de l'information provenant de différents senseurs et la rediriger sur de multiples régulateurs de réponse.
Des études récentes menées sur P. aeruginosa ont indiqué que les phosphorelais jouent un rôle dans la virulence et la formation de biofilm. Par exemple, le senseur hybride RetS contrôle de manière inverse la formation de biofilm et la cytotoxicité. Nous avons identifié un second senseur hybride, LadS, qui influence l'expression des gènes de manière strictement opposée à RetS. Etant donné que les biofilms sont associés à des infections chroniques, alors que la cytotoxicité l'est à des infections aigues, nous avons suggéré que ces senseurs interviennent dans la transition entre phase aigue et phase chronique lors d'infections.
L'objectif de ce projet est de reconstruire les réseaux de régulation de P. aeruginosa impliquant les phosphorelais. Nous suggérons que ces réseaux sont essentiels pour permettre à P. aeruginosa de s'adapter à un environnement spécifique et de réussir son processus infectieux. La caractérisation de ces réseaux et l'identification de leurs cibles seront déterminées et utilisées pour tester l'effet inhibiteur d'une collection de composés chimiques et leur interférence avec une ou plusieurs étapes de la cascade de signalisation. Ces composés pourront alors servir à une modélisation de nouvelles molécules anti-infectieuses pour le traitement d'infections liées à P. aeruginosa et à d'autres organismes pathogènes qui utilisent les systèmes à deux composants pour contrôler leur virulence.