MIIM - Microbiologie - immunologie

DC-SIGN et autres récepteurs de reconnaissance de motifs dans l'immunité anti-tuberculeuse – TB-SIGN

Résumé de soumission

La tuberculose est encore une des maladies infectieuses les plus mortelles, faisant environ 1,5 millions de morts chaque année dans le monde. Le développement de nouvelles stratégies d'intervention nécessite une meilleure compréhension des interactions entre M. tuberculosis et le système immunitaire de l'hôte. Les interactions entre le bacille tuberculeux et les phagocytes, macrophages et cellules dendritiques, sont au coeur de l'immunité anti-tuberculeuse et de la pathogénèse mycobactérienne. En plus de leur rôle dans la phagocytose et la présentation de l'antigène, macrophages et cellules dendritiques participent à la réponse innée et inflammatoire en sécrètant cytokines et chimiokines après reconnaissance de structures mycobactériennes. Différents récepteurs sont impliqués dans ces réponses, dont les récepteurs Toll-like et les lectines de type C, comme le récepteur au mannose et la molecule DC-SIGN. La protection ou la susceptibilité à la tuberculose dépendent d'un équilibre entre la production de cytokine pro- et anti-inflammatoires par les phagocytes. Les modalités d'interaction entre M. tuberculosis et cette réponse inflammatoire sont encore largement inconnues.

Le but du projet de recherche est de définir le rôle de DC-SIGN et d'autres récepteurs de la réponse innée dans les interactions entre M. tuberculosis et les phagocytes. Le premier objectif est d'identifier les ligands mycobactériens de DC-SIGN. Nous avons montré que le lipoarabinomannane (LAM) inhibe la liaison de M. tuberculosis à DC-SIGN in vitro. Cependant nos resultats récents suggèrent que le LAM n'est pas le seul ligand de la lectine au sein de l'enveloppe mycobactérienne. Une fois ces ligands identifiés, nous évaluerons les conséquences fonctionnelles de leur liaison à la lectine, en combinaison avec des ligands d'autres récepteurs de la réponse innée, en termes d'attachement des bacilles, de sécrétion de cytokines et d'activation cellulaire. L'expression de DC-SIGN sera modulée dans les cellules dendritiques humaines grâce à un vecteur lentiviral d'interférence par ARN. In vivo, nous générerons des souris dans lesquelles un ou des orthologue(s) de DC-SIGN seront inactivés par recombinaison homologue. En parallèle, une stratégie d'extinction de l'expression des gènes par interference par ARN in vivo sera développée de façon à moduler l'expression des orthologues de DC-SIGN d'une manière stable, inductible, transmissible et de faible coût. Les cellules dendritiques produites à partir de ces souris constitueront de précieux outils pour étudier in vitro la régulation par DC-SIGN des voies de signalisations impliquées dans l'activation cellulaire. D'autre part, les animaux DC-SIGN déficients seront infectés avec des souches virulentes de M. tuberculosis et leur capacité à contrôler l'infection sera analysée en terme de charge bactérienne pulmonaire, dissemination, et réponses immunitaires innée et adaptative.

Coordination du projet

Brigitte GICQUEL (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 520 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter