MIIM - Microbiologie - immunologie

Identification des gènes de prédisposition à la tuberculose – TBGEN

Résumé de soumission

La tuberculose (TB) humaine due à Mycobacterium tuberculosis connaît une résurgence inquiétante. Parmi l'ensemble des sujets infectés par M. tuberculosis, seulement 10% vont développer une maladie symptomatique, et cette variabilité est en grande partie expliquée par des facteurs génétiques de l'hôte. Notre laboratoire a largement contribué à la découverte de mutations dans 5 gènes chez des malades souffrant d'infections par des mycobactéries peu virulentes, démontrant une relation causale entre des défauts génétiques et la survenue d'infections mycobactériennes chez l'homme. De plus, nous avons mis en évidence que certaines de ces mutations sont responsables de TB, établissant la première démonstration moléculaire d'une prédisposition à la TB chez l'homme. L'objectif de notre projet est à présent d'identifier les gènes, et leurs mutations/polymorphismes, contrôlant le développement de la TB chez l'enfant et chez l'adulte.
Le recueil des familles se déroule au Maroc dans des zones fortement endémiques pour la TB. L'échantillon final comprendra plus de 350 familles regroupant environ 500 patients avec des phénotypes de TB parfaitement définis (plus de 80% de l'échantillon est déjà recueilli). Le protocole général de l'étude est le suivant:
1) Criblage complet du génome par analyse de liaison génétique à la fois dans la TB pulmonaire de l'adulte et dans les formes sévères miliaires et extra-pulmonaires de l'enfant (utilisant les familles consanguines).
2) Etude spécifique de gènes candidats suivant deux approches :
a) Séquençage direct des régions codantes d'un ensemble de gènes impliqués dans la réponse anti-mycobactérienne chez ~40 enfants présentant une forme sévère de TB, afin d'identifier des mutations rares avec impact fonctionnel important.
b) Large étude d'association en famille recherchant le rôle de polymorphismes dans des gènes sélectionnés du fait de leur fonction (panel utilisé en 2a élargi), ou de leur localisation dans les régions qui seront identifiées par le criblage complet en 1). La puissance de cette dernière stratégie de clonage positionnel a récemment été illustrée par notre identification dans la lèpre du rôle de variants génétiques des gènes PARK2 et PACRG. Les polymorphismes associés à la TB seront évalués dans des échantillons indépendants (études de réplication).
3) Etudes fonctionnelles des mutations et polymorphismes identifiés en 2), par la caractérisation des phénotypes immunologiques et histologiques associés avec un modèle original d'étude des granulomes humains.
L'identification des principaux polymorphismes qui prédisposent au développement de la TB est fondamentale, non seulement pour une meilleure compréhension des bases moléculaires de la réponse immunitaire à M. tuberculosis, mais aussi pour définir de nouvelles stratégies de prévention (ciblées sur la minorité des sujets à risque) et de traitement (restauration d'une réponse immunitaire partiellement déficiente).

Coordination du projet

Laurent ABEL (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 360 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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